文档介绍：降血脂药
烟酸类
烟酸的作用机制
抑制脂肪酶，抑制脂肪组织的脂解，使游离脂肪酸的来源减少，从而减少肝脏合成甘油三酯和VLDL的释放；
另一方面能直接抑制肝脏中VLDL和胆固醇的生物合成。
烟酸肌醇酯(Inositol R的IC50值分别为13nM，3nM和40nM。以上三个药物的结构中都含有脱氢萘环，这是药物与酶结合所必需的憎水性刚性平面结构。
第一部分研究背景上页
***伐他汀钠
Cerivastatin calcium
Atrovastatin calcium
第二代他汀类药物(Ⅱ型)构效关系
Rosuvastatin calcium
Bervastatin
NK-104
喹啉类HMGR抑制剂的设计
2．对人类HMGR及其与底物和抑制剂的结合的研究
第一部分研究背景
图1 hHMGR单体的带状图
图2 hHMGR四聚体的带状图
图3 与天然底物结合的hHMGR的带状图
图4 与Rosuvastatin结合的hHMGR的带状图
第二代他汀类药物(Ⅱ型)是在第一代他汀类药物基础之上进行结构简化的全合成药物，用杂环或稠杂环取代了脱氢萘环。 ***伐他汀（Fluvastatin sodium）(5)是Sandoz公司于1994年上市的第一个全合成的他汀类药物，其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为8nM。病人用药六周后，血浆中LDL水平下降25%，并显示良好的药代动力学性质。
Cerivastatin calcium (6)由Bayer和Smithkline Beecham公司于1997年联合开发上市，其体内活性比洛伐他汀强100-150倍，病人用药7天后血浆中LDL水平显著下降。其T1/2为3小时，在体内无积累，对年龄和性别无显著影响。临床研究显示其具有良好的耐受性和药代动力学性质。由于上市后出现因横纹肌溶解症而导致的死亡病例，Bayer公司于2001年将该药从市场上撤销。
Atrovastatin calcium(7) 由 Parke-Davis和 Pfizer公司于1997年联合开发上市，其体外活性与昔伐他汀相当，但体内试验表明其降胆固醇效力比昔伐他汀强两倍。临床试验表明：病人服用六周后，其血浆中LDL-胆固醇，总胆固醇和甘油三酯水平分别下降了57%，48%和36%，同时HDL-胆固醇水平升高了26%，并具有良好的耐受性和药代动力学性质。
阿托伐他汀钙，1998年其全球销售额为18亿美元，1999年超过40亿美元，2001年为64亿美元，2002年达79亿美元，2003和2004年分别以103亿和120亿美元高居全球畅销药的第一名。HMG CoA 还原酶抑制剂类药物见表7-1。
Pitavastatin calcium（NK-104）(9) 由 Nissan chemical 和 Kowa公司联合研制，目前结束了Ⅲ期临床研究并申请上市。病人用药四周后。甘油三酯和LDL水平分别下降了28%和37%，除偶见转氨酶升高外未见其他明显的副作用，是一个高选择性的强效降脂药物。
Rosuvastatin calcium（ZD-4522）(10) 由 Shionogi和 Zeneca公司联合研制，目前正在进行Ⅲ期临床的研究动物实验表明其对大鼠肝脏HMGR的抑制活性比***伐他汀强三倍，可显著降低LDL-胆固醇和甘油三酯水平，Ⅲ期临床研究表明其活性至少和Atrovastatin calcium相当，并具有良好的耐受性。
编号
通用名
商品名
开发商
首次上市日
剂量(mg/d)
7-1
洛伐他汀
Mevacor
Merck&
1987年上市
20-80
7-3
辛伐他汀
Zocor
Merck&
1988年上市
20-80
7-4
普伐他汀钠
Pravachol
Sankyo/Bristol-Myers Squibb Co.
1989年上市
20-40
7-5
***伐他汀钠
Lescol
Novartis AG
1994年上市
20-80
7-6
阿托伐他汀钙
Lipitor
Warner-Lambert
1997年上市
10-80
7-7
瑞舒伐他汀钙
Crestor
Shionogi/AstraZeneca
2003年上市
10-80
7-8
匹伐他汀钙
Livalo
Kowa/Nissan Chemical industries Ltd/Novarties/Sankyo
2003年上市
1-2
通过对他汀类药物和相关类似物，以及