文档介绍：格列酮类与胰岛素抵抗
噻唑烷二酮(格列酮)类是对胰岛素抵抗(IR)的靶组织的有效药物,格列酮(GTS)类是对过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAP-γ)高度选择性的激动剂,由于激活PPAP-γ,GTS调控多种蛋白质的基因转录及翻译[1]。
吡格列酮及罗格列酮是被美国食品药品管理局(FDA)认可的治疗 2型糖尿病(T2DM)的药物,GTS具有治疗IR的潜能,因而对动脉粥样硬化(AS)性心血管病(CVD)及T2DM有预防及治疗作用,并可治疗多囊卵巢综合征(PCOS)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及其他由IR引起的后果。
IR不是一种疾病,而是描述个体组织对胰岛素作用的不敏感性。IR的原因在分子水平尚有争议,大多数学者认为,这些个体内有一种或一种以上的表现(如肥胖、高血压、血脂异常及糖耐量减退)聚集成IR或代谢综合征(MS),从而增加CVD危险,亦可见于PCOS、NAFLD及睡眠暂时性中止;某些肿瘤亦可伴有MS[2]。 1 GTS对脂质的作用
IR及T2DM伴血脂异常表现为富含甘油三脂(TG)的脂蛋白增高及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度下降。糖尿病血脂异常特征性地表现为对AS具有保护作用的HDL-2组分,很少保护AS的HDL-3组分[3]。IR伴有低密度脂蛋白(LDL)分子组成的定性改变,使之更具有促进AS,这些改变包括增加小而密的LDL颗粒,它易于糖化及氧化,这种血脂异常与IR密切相关,并增加在IR及T2DM中的心血管病的发病率及死亡率。GTS在动物模型及临床研究中显示对血脂异常的有益作用及减少心血管的危险,GTS改善血脂异常首先是提升HDL-C及减少TG水平,这一过程可能是通过PPAR-α及PPAP-γ活力的结合,罗格列酮可增加19%的HDL水平,吡格列酮及罗格列酮联合治疗继续增加对AS保护作用的HDL-2组分。若干研究揭示GTS轻度增加LDL-C,伴有较大的有浮力的而非密集的LDL颗粒,它不易氧化,较少引起AS,亦不伴有致AS的载脂蛋白β颗粒的增加[4],GTS对可致AS的脂蛋白(α)或LP(α)的作用尚不清楚。GTS可有意义地降低心血管事件,尤其是对具有CVD危险因素的个体[5]。GTS对血压及微量蛋白尿的作用:高血压常伴有IR聚集多种MS的成分,在IR状况下,高血压增加心血管病危险,GTS对有或无糖尿病者的血压均具有有益的作用。一项研究表明,罗格列酮4mg每日2次治疗T2DM患者52周后,与格列本脲组相比,其收缩压(SBP)(1mmHg=),舒张压(DBP),另一研究以吡格列酮每日45mg治疗非糖尿病患者,与安慰剂组相比, mmHg[6],这些结果提示GTS的降压作用与降糖作用无关。GTS亦能降低尿白蛋白排泄及T2DM者的微量白蛋白尿,吡格列酮尚可减少尿内皮素-1排泄。尿内皮素-1是一种张力的血管收缩蛋白质,当肾损伤时,它在尿中比微量白蛋白能较早测出。GTS降低血压及微量尿白蛋白的机制尚不完全明了,其胰岛素增敏作用可能促使胰岛素对血管扩张,从而降低周围血管抵抗及血压,GTS可能使其他介导物[如内皮素-1、纤溶酶原抑制物-1(PA1-1)、C型利纳钛]对血管起间接作用。
2 GTS对血管反应性的作用