文档介绍：乳腺癌内分泌治疗耐药机制 及临床应对
临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战
乐观结局:
约70% BC激素受体阳性,可从内分泌治疗中获益:
Tamoxifen、Ais、Fulvestrant
面临挑战:
大约30%原发内分泌治疗耐药,有效者中30% 10年继发耐药
内分泌治疗耐药机理未完全明确
破解之道:
针对内分泌治疗耐药的不同机理,新药已进入临床试验或获批进入临床
识别适合选用这些新药的亚组人群
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一、内分泌“耐药”的患者比例调查
3
1、早期乳腺癌(M0)内分泌治疗后十年进展率超过三分之一
随访年限
随访满足随访年限的患者总例数
疾病进展率
死亡率
内分泌治疗后三年
2510
%
%
内分泌治疗后五年
1536
%
%
内分泌治疗后十年
538
%
%
华西医院 1989-今早期乳腺癌接受内分泌治疗共4676例,其中
4
随访年限
随访满足随访年限的患者总例数
疾病进展率
死亡率
内分泌治疗后三年
35
%
%
内分泌治疗后五年
23
%
%
内分泌治疗后十年
15
%
%
华西医院 1989-今转移性乳腺癌接受内分泌治疗共91例,其中
2、转移性乳腺癌(M1)内分泌治疗三年后进展率
即超过三分之一
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二、内分泌治疗可能耐药机制
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内分泌治疗可能耐药机制
一、ER的改变
ER表达水平下降,突变或磷酸化
二、RTKs( receptor tyrosine kinases)及其下游通路的激活
跨膜酪氨酸激酶受体通路表皮生长因子受体(EGFR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2)
第二信使(细胞内) PI3K/AKT/mTOR 通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路
三、细胞周期正调控分子活化或上调(cyclin D1, cyclin E, Myc)
细胞周期负调控分子失活或下调(p21,p27)
四、抗凋亡因子活化或上调(BCL-XL)
促凋亡因子失活或下调(BCL2-interacting killer,caspase 9)
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The Breast 20 (2011) S3, S42–S49
ER signaling and cross talk with RTKs
Cytoplasma
nucleus
Estrogen
ER
ER
ERE
ER target gene transcription
RTKs: EGFR/HER2/
IGFR/FGFR
Growth factor
P85
P110
PI3K
AKT
mTOR
PTEN
RAS
MAPK
Proliferation
Survival
Invasion
Protein
sythesis
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Anti-Estrogen therapy leads to RTKs activation
Cytoplasma
nucleus
Estrogen
ER
ER
ERE
ER target gene transcription
RTKs: EGFR/HER2/
IGFR/FGFR
Growth factor
P85
P110
PI3K
AKT
mTOR
PTEN
RAS
MAPK
Proliferation
Survival
Invasion
Protein
sythesis
AI
TAM
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三、内分泌治疗耐药的主要临床对策
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