文档介绍：一、制剂药品冻干的基本概念与工艺要点
1、制剂药品冻干的定义与特点
    冻结真空干燥是制剂药品常用的一种干燥方法,简称冻干。冻干是指液态药品冷冻成冰块后,在真空状态下不经液态直接从固态升华至气态,由此去除水分的作业过程。
    该过程包括三个彼此独立又相互依赖的步骤:冷冻、一级干燥(升华)以及二级干燥(解吸附)。
    冻干工艺的优点:(1)液体加工方便,简化了无菌作业过程;(2)提高了干粉的稳定性;(3)无需经过热处理就能去除产品中的水分;(4)增强了冻干产品的稳定性及复水(溶解)性。
    冻干工艺的缺点:(1)加工处理过程所需时间长;(2)使用复水时需用无菌稀释液;(3)设备复杂且生产成本高。
    冻干工艺一般包括以下步骤:(1)将药品和赋形剂溶解于适当的溶剂中,通常使用注射用水(WFI);(2),以此去除药液中的细菌;(3)灌装到各个已灭菌容器中,并在无菌条件下半压密封用胶塞;(4)在无菌条件下,将已半压胶塞的容器转移至冻干腔室内;(5)冷冻该溶液,把半压胶塞的容器置于冻干腔室的冷冻搁板上冷冻;(6)将冻干腔室抽真空,并将冷冻搁板升温,以便在冷冻状态下通过蒸发除去水分;(7)全压胶塞密封,通常由安装在冻干机内的液压式或螺杆式压塞装置来完成。
    冻干制剂药品的生产过程分为三个阶段:药液的配制、冻结或冷却、干燥。每个阶段在决定最后成品的生物、化学和物理性质方面都起着重大的作用。
 
2、制剂药品冻干的工艺流程
    一个典型的冻干药品的生产工艺过程由外包装处理、洗瓶、药液配制、胶塞处理、工具、器械灭菌、铝盖处理、无菌灌装、半上塞、冻干、全上塞、轧盖、灯检、贴签、包装等工序组成,工艺流程如图1所示。
 
3、冻干制剂工艺平面的设计参考
图2为按照ISPE冻干工艺区域划分原则设计的冻干制药工艺平面的核心区域和辅助支持区域布置,图2是一个具有3台20m2冻干机配自动进卸料装置的系统,该系统在冻干药品的生产间歇,还能满足灌装采用非最终灭菌的抗生素瓶装小容量注射剂的特殊要求。
二、制剂药品冻干中的冷冻
冷冻操作在冻干工艺中起着主要的作用。冷冻操作是按品温对时间的变化来确定的。在第一阶段里全部产品都恰好冷却到平衡的冻结温度之上,也就是说恰好在冰刚开始形成的温度,这个阶段的关键在于能承受过冷的溶液的数量达到最大。在第二阶段里,把产品冻结到比浆液熔融温度低10℃的温度。在确信产品已完全冻结之后,冻结项目的第三阶段还可能包括产品的热循环以去掉亚稳态的水或诱发间隙物料的晶体化。必须认识到大部分的冻结操作也许仅包含了第二阶段。
    在许多情况下,冷冻过程对最终冻干产品影响重要,它甚至决定了产品是否能完全干燥。例如,慢速冷冻药液会导致某些成分的沉淀,会在干燥块复水后的药液见到重新再组溶液中产生的沉淀凝块。慢速冷冻可能增加某些药物气味的滞留,冷冻速率还可能影响干燥后粉末的颜色。因此,糖及某些维生素溶液在进行干燥前,先应将产品冷冻至适当的低温,再逐渐加热至某一预置温度,以便让亚稳定物质结晶析出,尔后再冷冻到适当温度。通常,由溶质与水组成的二元水溶液冷冻可以看作以下现象:假定溶质的溶解性能足够高,以致在冷冻时不会沉淀,那么温度低于0℃时冰晶形成。随着冰晶的形成并生长成完整的冰块,那些剩余的溶液(亦称作中间液体)变得更加浓缩。如果溶质同水形成了最低溶物质(如***化钠),则由溶质的细微晶体和冰晶组成的最低溶液态结晶形成,使整个系统成为固态,此时的最高温度叫做完全固化最大温度,这就是产品中不再有液态物质时的所需温度。如果溶液要进行冻干,这是必须要达到的一种状态。如果溶质不能形成最低溶物质,那么在冰晶开始出现时,溶质溶解能力开始增大并形成溶液,或者是非晶体态物质,或者是晶体,也可能是两者混合物。实际上,随着冰晶形成,溶质也就开始跟着沉淀,从而在两个过程中并无一明显之界限。同样,溶质在低温下是不溶性的。那么,在溶液中的水开始冰晶化前,它就将从溶液中析出。
 
1、药品溶液的“热处理”
    药品溶剂通常要经历一个“热处理”的过程,某些物质(包括糖、某些维生素)的成分都与水构成下述这种相互作用。随着溶液的冷冻,它们阻碍着溶液中的结晶形成,取而代之的是整个溶液的固化,变成玻璃体。所谓“热处理”的目的就是通过加热(如果必须的话,保持在此温度下)让水分子进入一种不稳定状态结晶析出,从而获得产品。如果该系统中的水不能分离出来,进行彻底干燥将非常困难。因为在干燥过程中,随着产品温度的上升,玻璃体结构开始软化,母体崩解破坏。对制剂药品来讲,溶液中水的冰晶化并非经常碰到的问题,而相关的是系统中溶质的晶化。制剂药品处方中的活性组分的晶化是需要的,因为通常要求结晶物质稳定性的增