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摘要常数,利用修正过的匠碳扑懔薍蚼’,核苷类药物作为当前抗逆转录病毒药物的中坚力量,在艾滋病和乙肝的治疗中起到了巨大的作用。目前美国食品与药品管理局忌鲜兄瘟瓢滋病的核苷类药物共有郑涓弊饔眉俺て谑褂貌哪鸵┬远灾瘟撇了负面影响,因此合成新型的能够抑制耐药性病毒株及毒副作用小的核苷化合物具有重大意义。目前临床使用的趾塑绽嘁┪锞’,蜒鹾塑眨的缺失是其与天然核苷的最大区别,也是导致病毒能够对其识别从而产生耐药性的原因之一。〈暮塑栈衔铮⒍运成的化合物进行了活性测试和构象研究。具体研究工作如下:一、综合现有核苷类药物及文献报道的核苷类化合物的特点,〈塑栈衔铮美嗷衔锝峁褂胩烊缓塑绽似,仍旧具有羟基,不容易被病毒识别并产生耐药性。所合成的化合物均为新型核苷类化合物并申请了专利保护,现已授权。活性测试显示化合物,,季哂泻芎玫目笻活性,其中化合物还具有抗钚和抗肿瘤活性。二、用湎叩ゾа苌湟嵌曰衔木骞剐徒辛朔治觯⒂煤舜殴振仪对化合物,谌芤豪锏墓剐徒辛朔治觥;衔牡ゾа苌显示’以剐存在。通过’和’以及’和’之间的偶合显示在溶液里化合物,饕R詄剐Ⅳ型嬖凇M痹擞煤舜共振仪对化合物及其盐酸盐衔进行了分析,发现成盐后的质子化虷亩娼牵峁位置是嘧啶环的,
,对一些肿瘤细胞的凋亡呈现浓度依赖产生了明显的双键性质,致使氨基的两个质子产生了很大的化学位移差别。三、用野生型艾滋病病毒株对合成的化合物进行了抗艾滋病毒活性测试。结果表明化合物哂泻芮康目拱滩《净钚裕琁直鹞.、,,同时具有较低的细胞毒性。用麻鸭作为模型的体内抗鸭乙肝病毒活性测试表明,化合物对鸭血清中的抑制效果明显,优于拉米夫定,同时对鸭子肝脏组织病理切片检查表明化合物在一定程度上能够改善感染的雏鸭的肝脏组织学。四、用人类肿瘤细胞系˙细胞性非霍奇金淋巴瘤,肺腺癌等曰合物进行了体外抗肿瘤试验,结果表明化合物对这些肿瘤细胞的半数抑和时间依赖效应。移植瘤小鼠模型伟〩,肉瘤,胃癌的体内抗肿瘤试验结果表明,化合物对肿瘤生长具有很好的抑制率并呈现浓度依赖效应,并且毒性较低。五、,并将其与鞍捉岷匣竦昧司宀解析了晶体结构。发现了鞍子胪吹鞍紫啾人哂械亩捞匦畔ⅲ末端结构域主要由宦菪钩桑且恢中碌慕峁拐鄣绞剑挥趈—结构域的与之间的是鞍姿烙械模馐土薋选择单双链的机理,是一种全新机理;提出了虻鞍锥圆煌募谆奘渭罨特异性识别的结构基础。本研究根据酶与底物复合物的晶体结构的解析,设计了小分子化合物来抑制其酶活性,为筛选可用于肥胖治疗的药物提供了可能。关键词:核苷;合成;构型;活性;环逝摘要
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