文档介绍：——王军飞谨以此论文献给给予我辛勤培养和亲切关怀的导师及所有帮助过我的老师和同学们
撕抛指导教师签字:/冷哆巧瓦新一代抗多药耐药仙纪槔嘌苌锖突栖怂匮生物的设计、合成及其生物活性研究答辩委员会成员签字:
学位论文作者躲跏芬戈霞签字日期.Ⅵ旰髁恕签字日期:阳年岁月独创声明学位论文版权使用授权书翅遗直基丝重要挂型主啮鳆关ㄖ或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我C艿难宦畚脑诮饷芎笫视帽臼谌ㄊ签字日期:忉年厂月日本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含未获得一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,并同意以下事项:⒀S腥ūA舨⑾蚬矣泄夭棵呕蚧顾徒宦畚牡母从〖痛排蹋市论文被查阅和借阅。⒀?梢越宦畚牡娜ú炕虿糠帜谌荼嗳胗泄厥菘饨屑焖鳎梢采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学“中国学术期刊馀贪电子杂志社”用于出版和编入《中国知识资源总库》,授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。学位论文作者签名:导师签字:
新一代抗多药耐药仙纪槔嘌苌锖突栖怂匮苌的设计,合成及生物活性研究摘要一、大规模高效地制备合成原料药究。除此之外,,因而其可以顺利的旋的伊内酰胺侧链合成工艺进行优化改进并应用于大规模制备合成恶性肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病。近几十年来,人们相继发现了许多高细胞毒类化疗药物在临床上作为一线用药应用于多种癌症的治疗。然而,长期的化疗给药导致的多药耐药限制了对癌症病人的成功治疗。多药耐药主要归因于堑鞍踪拢甮在肿瘤细胞中过表达,甮馀疟媚芄幌灾档细胞内化疗药物的浓度。例如明星分子紫杉醇┧和多西紫杉醇辔魉尽管具有广谱显著的抗肿瘤作用,然而对惶堑鞍甮过表达的多药耐药肿瘤几乎没有抑制活性,主要归因于其均为良好的底物。因此,紫杉醇的研发趋势转向于:发展具有更好的药理学性质并提高对各种肿瘤的治疗指数,尤其是针对多药耐药肿瘤的新一代紫杉烷类抗肿瘤药。传统中药被认为是抗肿瘤药物新的来源,它们可以作为临床化疗的辅助用药来增强化疗效果并降低化疗过程中的毒副作用。黄芩素是一种生物活性黄酮类化合物,它在中国和其它历史悠久的国家被广泛用来治疗各种疾病。虽然黄芩素抗肿瘤活性比其它的高细胞毒类化疗药相比要低,然而它是一种很好的的抑制剂,且对正常组织毒副作用极低。因此,大量的研究转向于开发具有更好的抗肿瘤活性的黄芩素衍生物。是一种骨架结构新颖的紫杉烷类衍生物,临床前研究其对紫杉烷耐药的乳腺癌肿瘤具有具有很好的抑制活性,目前已结束蚱诹俅惭穿越血脑屏障本论文以去乙酰巴卡亭推渌垡椎玫氖约廖F鹗荚现票负铣⒄沽艘惶醺咝涤玫闹票腹ひ沼τ糜谄浯蠊婺5闹票浮N颐墙庀
徊嗔矗⒎⑾;せ云溆肽负硕越反应的非对映选择性有重要影响。研究发现叔丁基二甲基硅基;せ热异丙基硅基及叔丁基二苯基硅基哂懈玫牧⑻逖≡裥浴该合成工艺共包含了“步反应,其中椒从ξ扌杞徊酱炕蟠笏醵了投料周期。中试放大试验表明该制备工艺成本较低,收率较高且操作易控等特二、抗多药耐药肿瘤的新一代紫杉烷类似物的设计及合成研宄本论文以拉洛他赛,为先导化合物,对其,癈位点进行系统的结构修饰,共设计合成了个新一代紫杉烷类似物,并测试了对人口腔鳞癌肿瘤细胞株,人乳腺癌肿瘤细胞株以及其相关的研究结果发现合成的许多紫杉烷类似物与和烷类似物,其中二氟取代类似物对多药耐药肿瘤细胞具有更好的抑制活性。化合比提高了约鍪考叮榷辔魉岣吡嗽个数量级。三、基于黄芩素沸奘蔚目怪琢鲅苌锏纳杓萍昂铣裳芯本文共设计合成了系列基于黄芩素沸奘蔚难苌铮⒉。研究结果发现:对黄芩素甇薪峁剐奘味云湎赴净钚杂跋觳淮螅欢惺实钡孽基化可同时增强对两株敏感和两株多药耐药细胞株的抑制活性,若同时对进行结构修饰对其抑制影响较大,然而对进行烷基化修饰大多会导致活性的显著降低或丧失。对进行合适的烷基化取代修饰可增强其抗肿瘤活性。化合物、一对所选的四种肿瘤细胞株的抑制活性强于黄芩素,尤其是对两株耐药株/。蛋白过表达的多药耐药肿瘤细胞株/.疉的抑制活性,且对其初步的构效关系研究进行了总结。啾染邢喽越系偷哪鸵┮蜃印1韭畚囊采杓坪铣闪硕喔龇〈仙物、粤街甓嘁┠鸵┲琢鱿赴甑囊种苹钚韵灾强于癈,尤其是针对/囊种苹钚杂胱仙即枷其中,抑制活性。Ⅱ
关键词:紫杉醇;拉洛他赛;抗肿瘤;抗多药耐药;黄芩素:衍生物;构效关系;类似物另外,该活性化合物对敏感和耐药细胞株的细胞毒活性无差异,因而它们不是惶堑鞍椎淖饔