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血清酶变化的病理生理机制
(一)细胞酶的释放
细胞靠细胞膜来维持其完整性,细胞膜代谢非常活泼,依靠膜上一系列ATP依靠的离子泵来维持细胞内外Na+、K+和Ca2+浓度的差异,这过程需要消耗大量能源,当缺氧或能量代谢障碍、ATP供给削减、离子泵功能障碍时,无法维持正常离子的梯度差,转变了细胞的内渗透压,从而引起细胞肿胀,特殊是Ca2+进入细胞内,引起细胞膜的泡状突出,膜孔隙增大,酶开头从细胞内向外溢出,其速度和数量受多种因素影响。主要的有:
⒈细胞内外酶浓度的差异对于非血浆特异酶,细胞内外浓度差可在千倍以上,因此只要有少量细胞坏死或者细胞有轻度病变,血中酶浓度就可能明显上升。有人计算过只要有1/1000肝细胞坏死,所释放的酶可使血中酶增加一倍。鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OCT)在细胞内外浓度差异可到达105:1,此酶在肝脏病变时变化极为明显,惋惜的是,由于测定方法不便利,临床应用不多。但对于血浆特异酶而言,由于细胞内外浓度差异小,细胞病变很少引起血中酶浓度明显上升。
⒉酶在细胞内定位与存在形式从上述酶释放的机制不难理解最简单释放入血的是胞质中游离的酶,如ALT,LD等。而在细胞亚显微构造中的酶则较难溢出,除非细胞病变进一步加重,不局限于细胞膜。特殊是线粒体酶,由于有两层致密的线粒体膜,往往当细胞消失坏死病变时,才开头释放入血。在一个典型的AMI病程中,线粒体AST是最终一个消失上升的酶,而且到达峰值时间也最迟。临床通过线体酶的测定,有助于推断疾病的不良预后。又如肝细胞中AST大局部存在于线粒体,虽然其肯定量超过ALT,但在急性肝炎时,由于细胞病变较轻,胞质中含有大量ALT,,主要病变为肝细胞坏死,线粒体中AST大量溢出,血中往往AST大于ALT.
细胞膜上也含有多种酶,如γ-谷氨酰基转移酶(GGT)大量存在于肝中毛细胆管上皮膜上,当胆道梗阻、胆汁潴留在肝中时,胆汁酸盐有外表活性剂作用,可将GGT从细胞膜上洗脱下来,而此时不肯定伴有细胞膜病变。正由于血中不同酶变化机制有差异,这样GGT和ALT在各种肝胆疾病时的变化常不全都。
⒊酶蛋白分子量的大小不少试验都证明酶的释放速度大致与酶的分子量成反比。由于临床上测定的十余种酶之间分子量差异不太大,此因素对血中酶浓度凹凸影响恐不如上述因素,但对酶在血中消失上升时间先后有相当大影响。例如在AMI时,血中最先上升的CK分子量为85000,而分子量为125000的LD消失上升明显推迟。
(二)酶在细胞外间隙的分布和运送
细胞中的酶经过三种途径进入血液:一种如血细胞和血管内皮细胞中的酶,不经过稀释就直接进入血液。其次种途径,细胞酶既和组织间隙也和血液直接相接触。如肝脾,它们释放的酶很快直接入血,另有小局部进入组织间隙。第三种途径,大多数组织或器官中,由于存在着构造致密的毛细血管,所释放的酶大局部进入组织液。除一小局部通过毛细血管壁进入血液外,主要经由淋巴系统进入血液。由于血液只占细胞外液的20%,淋巴液和血液一天交换量可达50%-100%,其结果通过此途径进入血液的酶量不仅增高程度较低,在血中消失增高时间也较迟。临床医师不能无视淋巴系统对血清酶浓度的影响。在一组动物试验中,单纯肌肉损伤加以固定,血中酶浓度变化不大;如加上被动运动,则AST明显上升;如移去试验动物胸导管,即使有被动运动,AST也不上升。
有认为在坏死病变时血中线粒体酶很少到达像胞质酶这样高的`程度,也是由于坏死病灶无淋巴液或很少淋巴液流淌,这样大量线粒体酶积累在坏死区,只有少局部坏死边缘区酶通过淋巴进入血液。猛烈运动后血中酶上升与其说是由于细胞损伤引起,还不如说与酶在不同体液中重新分布有关。首先运动引起血压上升,血浆容量削减,血液浓缩;更重要的是运动加速了淋巴液回流入血,大量组织液中酶进入血液。因此即使细胞中酶无明显释放入血,血液酶浓度也可增高。
不同入血途径还可引起别一种差异,通过第三途径入血的往往是一些分子量小的单纯酶蛋白,通过前两种途径入血的不仅有单纯酶蛋白、大分子量的酶多聚体和抗体的复合物,乃至一些和细胞碎片结合的酶都易进入血液,临床上所观看的巨酶血症常与肝病有关,可能缘由在此。
(三)血中酶的去除
为了很好解释临床上简单状况,还必需了解不同酶从血中去除率的差异以及去除机制。弄清酶的去除率有助于理解,为什么同一疾病不同酶上升持续时间有差异。一般以血中酶的半寿期来代表酶从血中去除快慢。
有关酶从血中去除的机制,可说是目前最不清晰的问题,酶虽然也是蛋白质,但它们的半寿期明显比一般血清蛋白质为短,说明酶蛋白除遵守一般蛋白质代谢规律外,还有其特别的去除机制。目前发觉对于一小局部分子量小于60000的酶,如AMY可以从肾小球滤过一局部,从尿中排出,肾脏严峻疾病时AMY上升也证明此一推论。但对于大多数酶而言,这种去除机制明显是不存在的。
过去曾强调,通过胆汁可能排泄一局部酶,并认为这是梗阻性黄疸时,血中ALP、亮氨酸氨基肽酶(LAP)的上升机制。而目前更多倾向认为此时上升机制是肝细胞受刺激合成更多的酶,由于如给以抑制蛋白合成的药物,虽有黄疸,这些酶也不上升。
目前有人强调单核吞噬细胞系统在去除酶中的作用,它们可将酶快速吞噬入细胞中,并进一步分解破坏。有学者用Riley病毒选择性地感染小鼠单核吞噬细胞系统,引起血中LD、AST、AMY和CK等酶上升,用其它化合物封闭单核吞噬细胞系统也得类似结果。使用乙芪酚刺激单核吞噬细胞系统可加速这些酶的去除,但是也不能过高评价这种结果,就在同一试验中,一些酶如LD1和ALT就不受影响。此外,从临床角度来看,目前,尚无任何证据显示任何人的病毒感染疾病引起酶去除机制的障碍。
(四)酶合成特别
对于血浆特异酶,细胞内酶合成下降是引起血中酶变化的重要因素,这些酶大多在肝脏合成,因此当肝功能障碍时,胆碱酯酶常与白蛋白同时下降。酶合成削减和变异还见于不少遗传疾病,由于酶基因变异,可引起特定的酶合成削减乃至消逝,如肝-豆状核综合征患者,血中铜氧化酶活性可明显下降乃至于零。在增生性疾病如骨骼疾病时,可由于骨细胞增生,合成分泌更多的ALP,引起血中此酶上升。恶性肿瘤患者血中酶上升有一局部可能与肿瘤细胞中酶合成增加有关,如前列腺癌细胞可产生大量酸性磷酸酶。
酶的诱导作用也可引起血中一些酶浓度增高,最明显例子是服用本巴比妥后常可引起肝中GGT合成增加,血中浓度上升并不意味着肝细胞有什么病理变化,停药后GGT就会下降至正常。乙醇、巴比妥类、冷丁类以及双苯内酰脲类药物都有此种诱导作用,诱导的酶除GGT外还可以是ALP.
(五)其它
试验室所测到的酶活性浓度值主要和酶量多少相关,但还受到其它物质特殊是抑制剂和活化剂的影响。在病理状况下,应考虑有无抑制作用,由于某些药物和毒物有抑制酶的作用。当使用某些药物治疗肝炎后,还应考虑此药物有无可能抑制ALT活性,此时血中ALT量不肯定下降,只是活性受到抑制,使所测活性下降而已。有机磷中毒时所测的血清胆碱脂酶和红细胞中真性胆碱酯酶活性浓度可以很低,此时并不是酶含量降低,只是和有机磷结合,而有机磷是这些酶的不行逆抑制剂,使酶活性无法发挥。