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项目编号___07012___________
国家大学生生创新性实实验计划
项目结题表表
课题名称::磷酰胆胆碱基团改改性温敏水水凝胶
第一作者::王琼程程冬
所在院系::高分子科科学系
指导教师::钟伟
导师单位(部门):复旦大学学高分子科科学系
填表日期::20088年3月224日
复旦大学教教务处
一、项目信信息表
项目申请人人
姓名
学号
院系
专业
固定电话
手机
电子邮件
王琼
04440029
高分子科学学系
高分子材料料与工程
558833954
1391887203392
******@
程冬
04440009
高分子科学学系
高分子材料料与工程
558844691
1377442504439
******@
赵翔宇
05441122
高分子科学学系
高分子材料料与工程
651166931
1356445054479
******@
唐倩倩
05440046
高分子科学学系
高分子材料料与工程
651199530
1358555143398
******@
指导教师
钟伟
学位/职称称
副教授
研究方向
生物材料和和医疗器械械
实验室名称称
生物医用材材料实验室室
联系人
王琼
联系方式
1391887203392
研究成果
成果形式
■论文□报告□其他
成果是否发发表
□是■否
发表论文题题目
发表期刊名名称
期刊类别
□SCI期期刊□EI期刊刊□□ISTPP期刊□其他期刊刊
作者排序
发表日期
卷次、页码码
0444029王琼导师:钟伟磷酰胆碱改性温敏水凝胶
二、结题报报告
磷酰胆碱基基团改性温温敏水凝胶胶
摘要:通过过磷酰胆碱碱基团化学学修饰方法法,对聚氧氧乙烯-聚聚氧丙烯--聚氧乙烯烯(PEOO-PPOO-PEOO)三嵌段段共聚物进进行了改性性。通过测测定临界胶胶束浓度CCMC、临临界胶束温温度CMTT以及用流流变学方法法测定凝胶胶态模量,结结果表明,端端基改性对对水凝胶的的凝胶化过过程有着显显著的影响响,同时改改性产物还还表现出了了较好的ppH响应性性和生物相相容性。
关键词:聚聚氧乙烯--聚氧丙烯烯-聚氧乙乙烯三嵌段段共聚物;;磷酰胆碱碱;端基改改性
水凝胶作为为一类新型型的合成生生物材料,其其研究与应应用都吸引引着广泛的的关注。本本文所选择择研究的PEO-PPO-PEO嵌段共聚聚物体系((商品名名为Polloxammer®或或Plurronicc®)即即是这样一一类凝胶,它它们有固态态、液态和和糊状等各各种形态,,相对分分子质量从从10000到140000,浓缩的Pooloxaamer®®溶液在在高温时能能够形成可可逆凝胶,,当温度度降低时又又会变成液液态,凝胶温温度依赖于于聚合物的的组成和溶溶液浓度。该类凝胶,可用于治疗烧伤和其他的创伤。研究表明,一定临床相关浓度的Poloxamer®118能够减少红细胞的凝聚和血液粘度,润滑细胞表面,减少细胞与细胞间的摩擦1。Pluronic®F-127是一种具有快速可逆凝胶转变行为的非离子表面活性剂,Raymond2对其作为暂时的栓塞剂进行了研究。把3mL22%Pluronic®F-127注射入猎犬的右侧肺叶动脉和右侧肾脏动脉,形成暂时的闭塞。研究结果表明,一周内没有出现病理的变异。由于该类水凝胶具有优良的细胞亲和性和可降解性,还可能作为可注射的细胞载体支架,应用于组织工程和组织修复。该类温敏凝胶还被广泛用作可注射的水凝胶药物释放体系,因为水凝胶基质可以使包埋的药物稳定可控地到达体液中,通过把药物包在水凝胶中制成纳米微球、微米微球,然后注射到体内来进行药物的控制释放。也可把大单体和药物一起注入体内,然后经交联形成控释体系3。原位形成的水凝胶可以和组织牢固地结合,有效地控制了水凝胶和药物的释放范围,这样就可以在一个特定的部位形成水凝胶,在病灶处精确地释放包覆的药物。
正是由于水水凝胶的这这些优良的的性能,其其在药物释释放4-66、组织工工程7-110等领域域都得到
0444029王琼导师:钟伟磷酰胆碱改性温敏水凝胶
了了较好的应应用并已形形成商品化化,但它的的潜力不仅仅限于此,在生物材料领域,一种智能药物释放体系正在被呼唤并且吸引了越来越多的研究者。如何开发出具有更好生物相容性的各种可注射的化学刺激响应体系、物理刺激响应体系以及生物信号响应体系、纳米药物释放体系以满足人们在疾病治疗、保健、计划生育及卫生等方面的需求,显然已经成为了水凝胶类生物材料的研究热点。
研究表明,对对水凝胶三三嵌段共聚聚物体系进进行端基化化学改性,不不仅会影响响其微观组组装过程,同同时也会对对其宏观物物理性能产产生令人惊惊奇的影响响11,12。在本文文中,我们们合成了一一系列用磷磷酰胆碱基基团(COOP)进行行端基改性性的PEOO-PPO-PEO三嵌段共共聚物。磷酰胆碱碱类化合物物是天然生物膜膜中含量最最高的一种种磷脂化合物,这样样改性得到的具有亲水水的***端端基和疏水水的烷烃分分子链的产产物的结构构同天然生生物膜非常常相似。同同时磷酰胆胆碱独特的的内盐结构构和互相间间的物理交交联效应被被预期会给给三嵌段共共聚物体系系带来额外外的离子强强度或pHH等的环境境响应性能能。为此,我我们着重对对磷酰胆碱碱对温敏水水凝胶的性性能影响作作了详细的的考察,包包括其临界界胶束浓度度CMC、临临界胶束温温度CMTT的变化以以及对pHH值的响应应性和生物物相容性等等等。
-PPO-PEO三嵌段共共聚物
商品名Plluronnic®,BASSF公司,牌号分别别为F-887、F--88、FF-1088和F1227,改性性前于400°C真空烘烘箱中干燥燥过夜。
-烷烷氧基-22-***代-1,,3,2--二氧磷杂杂环戊烷(CCOP)所需原料料
(EGG):分子子量62..05;沸沸点1977℃/7600mmHgg
纯化:用无无水硫酸镁镁干燥244小时后,用用金属钠回回流,然后后减压蒸馏馏。
***化化磷(PCCl3):;;℃ 
纯化:回流流加热赶出出***化氢气气体,约11小时,然然后蒸馏,取取76℃馏分
***甲甲烷(CHH2Cl2):;℃
纯化:多次次加入少量量浓H2SO4,摇匀然然后静置,至至酸层保持持无色。然然后加入无无氧化二磷磷粉末,蒸蒸馏并取恒恒沸点馏分分。
0444029王琼导师:钟伟磷酰胆碱改性温敏水凝胶
::℃;nD20:1..50111;
纯化:先用用浓硫酸浸浸泡1小时时,除去噻噻吩,然后后反复用水水洗涤,之之后用无氧氧化二磷回回流干燥并并蒸馏。
按照文献113所述方法法,如下路路线合成CCOP。
→
+O2
CH2Cl2
→
在一个配有有恒压滴液液漏斗、回回流冷凝管管(连有液液封管以便便与空气隔隔绝)和磁磁力搅拌器器的三口瓶瓶中,加入入一定量的的PCl33与干燥CCH2Cl2的混合溶溶液,然后后缓慢滴入入一定量的的干燥EGG,滴加的的速度控制制在HCll气体的生生成不至于于太剧烈,时时间约2..5小时。滴滴毕,立即即换用蒸馏馏装置,先先常压蒸馏馏除掉溶剂剂及其部分分副产物;;当温度升升到60℃时,立即即减压蒸馏馏,得到无无色液体CCUP。
在一个配有有回流冷凝凝管(连液液封管以便便与空气隔隔绝)、气气体导管和和磁力搅拌拌器的三口口瓶中,加加入一定量量的CUPP和干燥苯苯。在搅拌拌状态下,缓缓慢通入干干燥的O22。控制温温度,使体体系微回流流。反应220小时后后结束,用用旋转蒸发发仪除掉溶溶剂,然后后减压蒸馏馏,即得到到无色液体体,即产物物COP。
--Plurronicc的合成
→
Pluronic®
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®®F-887或F-888、F-1108、***(TTEA)在通氮气气环境下混混合溶于1100mLL干燥THFF。在磁力力搅拌下,,用用时3小时时。以上操作作均在0°°C下进行行。体系继续续搅拌2小小时,缓慢慢恢复至室室温后,旋旋蒸除去溶溶剂,得到到中间产物物COP--PCL。随后将COP--Pluuroniic和40mLL三甲***(TTMA)在在乙***中的的干燥饱和和溶液一起起混合。溶液液缓缓加热热到65°°***,//石油醚中的溶解解/沉淀过过程之后,得得到经过磷磷酰胆碱端端基改性的的Plurronicc(PC--87或PPC-888、PC--108、PC-1127),产物随随后于真空空烘箱中干干燥至衡重重。
对改性前后后三嵌段共共聚物F1108,F1277,PCC108和和PC1127用1H-NMMR谱进进行表征,使使用仪器BBrukeermoodelAVANNCEDDMX-5500,以四***基硅烷(TTMS)为为参比,溶剂(CCDCl33)质子信信号为内部部标准。
为进一步表表明磷酰胆胆碱基团被被成功引入入PEO--PPO--PEO三三嵌段共聚聚物体系,使使用凝胶色色谱法(GPC,,Agiilentt11000配备备3支PL-ggel柱)分别测定定F1088,F1127,PC1008和PC1227的流出时间,//min--1,柱温温40°°C.
CMC测定定:配制三三嵌段共聚聚物的系列列浓度水溶溶液,以测测量折光率率变化转折折点的方法法测定CMMC,对比比F-877、PC--87和FF-88、PPC-888的CMCC变化。
CMT测定定:配制三三嵌段共聚聚物的0..1%wtt水溶液,在在使用SYYP-IIII玻璃恒恒温水浴逐逐渐升温的的条件下用用DDS--67000型电导率率仪测量其其电导率变变化转折点点,对比FF-1277、PC--127的的CMT变变化,同时时分别测定定F1277和PC1127在ppH=3的的HCl溶溶液中的CCMT,对对比改性前前后对pHH的响应性。
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使用高级流流变扩展系系统(ARESS),通过摆动动剪切方式式,记录样样品F-1108,FF-1277,PC--108和和PC-1127的存存储模量((G’)和损耗模模量(G”)),以研究究改性前后后的聚合物物凝胶性质质。所有样样品均为220%wtt水溶液,并并在测量之之前于4°C的环境境下存放33天,以便便于体系足足够分散。采采用10rrad/ss的剪切速速率,测量量剪切模量量随温度的的变化,温温度从100°C逐渐升升到60°C,°CC每分钟。
另外,为研研究环境变变化如PHH对产品性性能的影响响,同时测测量了样品品在PH为为3的HCCl溶液中中的剪切模模量。
测试样品品F-1008、F--127、PPC-1008和PCC-1277的部分凝凝血活酶时时间(APPTT),凝凝血酶元时间(PTT)和凝血血酶时间((TT)来来表征其生生物相容性性。使用仪仪器syssmexCA-11500,试剂DADDEBEEHRINNGAcctin,,DADDEBEEHRINNGThhrombburell’s和和DADEBEHRRINGTestt-ThrrombiinReaagentts。
3结果与与讨论
使用1HNMR谱来表征征PEO--PPO--PEO三三嵌段共聚聚物的端基基,得到如如图1所示的的谱图,从从谱图中可可以看到,由由于原料三三嵌段共聚聚物的端基基是羟基,F-。而在改性后的PC-127和PC-108的谱图中,羟基的化学位移峰消失了,取而代之的是三个新的峰(图中a、b、c),PC-,,PC-,,这些化学位移峰恰好和磷酰胆碱基团上的氢原子相对应,表明磷酰胆碱基团被成功的引入三嵌段共聚物体系。
由图2的GGPC表征征结果可以以明显地看看到,改性性后的PCC-1277和PC--108的的流出时间间,都较之前的的F-1227和F--108有有所提前,表表明改性之之后,两种种嵌段共聚聚物的分子子量都有一一定的增加加,同时体体系的分子子量分布并并没有明显显的差异。GGPC的表表征结果
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同同样为磷酰酰胆碱基团团的成功引引入提供了了证据。
图2..三嵌段段共聚物的的GPC表表征结果
使用折光率率法测定改改性前后三三嵌段共聚聚物的CMMC,得到到折光率随随浓度变化化如图3所示。结果显示示,改性之之后的三嵌嵌段共聚物物的CMCC都较之前前有所减小小,从F--%%w/v变变化到PCC-%w/vv,F-888的6..20%ww/v到PPC-%w//v。
((折光率法法)
表面活性物物质在水中中形成胶束束所需的最最低浓度称称为临界胶胶束浓度,以以CMC表表示。临界界胶束浓度度可以作为为表面活性性剂的表面面活性的一一种量度。因因为CMCC越小,则则表示该表表面活性剂剂形成胶束束所需浓度度越低,达达到表面(界界面)饱和和吸附的浓浓度也越低低,因而改改变表面性性质起到润润湿、乳化化、增溶和和起泡等作作用所需的的浓度也越越低14。
Pluroonic作作为一类兼兼作表面活活性剂的水水凝胶,形形成胶束的的能力是其其凝胶性能能的一个
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重重要体现。CMC的测定结果表明,磷酰胆碱基团端基改性在一定程度上提高了三嵌段共聚物体系形成胶束的能力。
使用电导率率法测量FF-1277和PC--127的的CMT,,得到图44。由图中可以看到到,F-1127的CCMT原本本约为388°C,改性性后,PCC-1277的CMTT减小为334°C。CMMT和CMMC一样,都都是表面活活性的重要要量度,CCMT的结结果同样表表明端基改改性提高了了该嵌段共共聚物体系系形成胶束束的能力。据报道,分分子特别是是像这种热热敏性水凝凝胶中的PPPO片段段在温度上上升到某确确定值时会会经历一个个脱水过程程从而形成成一个疏水水核心的胶胶束,由于于这些球形形胶束的紧紧密堆积,紧紧接着发生生一个溶胶胶-凝胶转转变15,16。在我们目目前的研究究中,超亲亲水性的PPC基团被被修饰到PPEO-PPPO-PPEO嵌段段共聚物上上,这可能能可以促使使分子链亲亲水疏水部部分的相分分离而提高高其形成胶胶束的能力力。
为考察改性性体系对ppH的响应应性,将FF-1277和PC--127溶溶于pH==3的HCCl溶液中中,测量其其CMT。从从图5可以明显显地看到,改改性之后的的PC-1127在有有无氢离子子存在的情情况下CMMT有很大大的不同,在在酸溶液中中CMT推推后了约99°C。而在在之前的FF127体体系中,酸酸的影响相相对微弱的的多。这一一结果表明明,改性后后的三嵌段段聚合物对对pH的响响应性被大大大提高了了,在低ppH条件下下,其形成成胶束的能能力大大下下降。产生这种种现象的主主要原因可可能是由于于磷酰胆碱碱具有的内内盐结构,在在体系中完完成了充放放电的转变变过程。
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热敏性和浓浓溶液的可可逆性是PPluroonic®®的突出特特性,特别别是F-1108和FF-1277能显示出出更好的凝凝胶性质,以以致可以在在相对较低低的温度和和浓度下形形成水凝胶胶。
首先,研究究了PC基基团修饰对对F-1008凝胶性性能的影响响。在图66a中,FF-1088溶液(浓浓度20%%wt)在在大约299℃开始成为为凝胶,凝凝胶过程进进行得很快快,在1℃范围内存存储模量从从0增加到到10000Pa。FF-1088凝胶在这这个测试中中表现得像像软凝胶,其其损耗模量量大概比存存储模量大大两倍。但但是同样浓浓度的PCC-1088尽管在330℃左右也出出现了凝胶胶转变,但但是它的强强度远小于于基团修饰饰前的F--108,并并且相比较较而言,凝凝胶过程也也非常慢。PPC-1008的性能能表现得也也像软凝胶胶。在F1277和PPC1277的测试比比较中,也也得到了相相似的结果果(图6bb),改性性后凝胶的的G’和GG”都有所下下降,并且且凝胶点延延迟,凝胶胶速度下降降。
-127及PC-127的流变学结果
-108及PC-108的流变学结果
测试结果显显示,磷酰酰胆碱端基基改性对三三嵌段共聚聚物的凝胶胶过程有着着显著的影影响,使