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化学药品注射剂与塑料包装材料相容性争论技术指导原则
2023年12月
目录
一、概述
二、相容性争论的根本思路三、相容性争论的主要内容
四、相容性试验内容与分析方法五、试验结果分析与安全性评价六、名词解释
七、附件
附件1:不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表附件2:化学药品承受塑料包装材料相容性争论决策树
附件3:化学药品注射剂常用的塑料包装材料和形式附件4:塑料包装材料常用的添加剂及限度要求
八、参考文献九、著者
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一、概述
包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的全部包装组件的总和,其包括直接包装组件和次级包装组件,后者用于活性物质或制剂的额外保护。本指导原则仅针对直接包装组件,即直接接触药品的包装系统进展阐述。直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂供给保护,以满足其预期的安全有效性用途;另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性,即不能引入引发安全性的浸出物,或其浸出物水平符合安全性的要求。
是否需要进展相容性争论,或是进展何种包装材料的相容性争论,应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的安全性风险进展评估。较之口服制剂,吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等,因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统,以及大多液体制剂在处方中除活性成格外还含有一些功能性〔助溶剂、防腐剂、抗氧剂等〕的辅料,其与包装材料发生相互作用的可能性较大;依据药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级,这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。对高风险制剂必需进展药品与包装材料的相容性争论,用争论结果证明包装材料与制剂具有良好的相容性,或是所选包装材料用于其制剂是安全的。
考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度,以及剂型的注册申报、临床使用及包装材料在制剂中的应用状况,本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性争论进展阐述,内容包括相容性争论的根本思路、相容性争论的主要内容、相容性试验内容与分析方法,以及试验结果分析与安全性评价等,旨在指导药品研发及生产企业从药品研发初期进展包装材料的选择,至整个研发过程中对包装系统适用性确实认,能系统、标准地进展药品与包装材料的相容性争论,以有效避开包装材料可能引入的安全性风险,从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。
本指导原则仅针对注射剂与塑料包装材料的相容性争论进展阐述,其他剂型与包装材料的相容性争论,不在本指导原则中详述,药品研发及生产企业可参照本指导原则的总体思路及主要争论内容,开展其他剂型与包装材料的相容性争论。
在参照本指导原则进展相容性争论的同时还应参考已公布的《化学药物杂质
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争论技术指导原则》、《化学药物稳定性争论技术指导原则》及相关的杂质安全性争论指导原则等,进展相应的争论与结果评估。
本指导原则是基于《直接接触药品的包装材料和容器治理方法》〔局令第13号〕,借鉴国外相关的指导原则及有关专著,同时依据我国药物研发的实际状况制定的;并将随着相关法规的不断完善以及药物争论技术要求的提高,不断地修订完善。
二、相容性争论的根本思路
对药品来说,包装应适用于其预期的临床用途,并应具备如下特性:保护作用、相容性、安全性与功能性。相容性是药品包装必需具备的特性之一,相容性争论则是证明包装材料与药品之间没有发生严峻的相互作用,并导致药品有效性和稳定性发生转变,或者产生安全性风险的过程。其试验应包括包装材料对药品的影响,及药品对包装材料的影响。药品与包装材料的相容性争论,应在药品研发初期或是包装材料的选择时就开头进展,并贯穿于药品研发的整个过程,包括影响因素试验、加速试验及长期稳定性试验。通过相容性争论证明药品与包装材料之间的相互作用缺乏以造成不行承受的药品质量或包装材料功能性的变化。
除药品对包装材料的影响造成材料功能性转变需要更换包材的状况外,相容性争论主要是针对包装材料对药品的影响进展;通过相容性争论,选择并确认包装用于其研制药品的安全性,其争论过程主要分为如下六个步骤:1〕确定直接接触药品的包装组件;2〕了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程;3〕分别针对包装组件所承受的不同包装材料进展提取争论;4〕进展制剂与包装材料的相互作用争论,包括迁移试验和吸附试验;5〕对可提取物或制剂中的浸出物进展安全性评估;6〕对药品与所用包装材料的相容性进展总结,得出包装系统是否适用于药品的结论。
三、相容性争论的主要内容
药品与包装材料相容性争论的内容主要包括三个方面:提取争论,相互作用争论〔包括迁移试验和吸附试验〕,安全性争论。
相容性争论的试验材料可能是塑料材料,或者塑料部件,也可能是塑料包装
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容器。
提取争论
提取争论是指承受适宜的溶剂,在较猛烈的条件下,对包装组件材料进展的提取试验;目的是通过提取试验建立灵敏、专属、可行的分析测试方法,并获得包装材料中可能溶出的添加物、单体及其降解物信息。
提取溶剂通常应具有与制剂一样或相像的理化性质,重点考虑pH、极性及离子强度等;提取条件一般通过提高加热温度和延长加热时间的方式尽量多地提取出包装材料中的可提取物;同时还应留意提取材料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比,即材料的外表积〔或重量〕与溶剂的体积比。
分析测试方法通常承受TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等,一般依据安全性评估结果〔分析评价阈值AET〕选择可到达其能灵敏检出的分析方法,并应进展方法学验证,以证明所用方法可灵敏、准确地检出相应的可提取物。
相互作用争论
相互作用争论由迁移试验和吸附试验组成。迁移试验用于监测从包装材料中迁移并进入至制剂中的物质;吸附试验则用于评价由于吸附或吸附作用可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降状况。
有些相互作用可在包装适用性争论阶段觉察,有些相互作用则在稳定性争论中方才显现。如在稳定性争论中觉察药品与包装材料发生相互作用并对药品的质量或安全性产生影响时,则应查找缘由并实行相应的措施;如变更包装,或是变更贮藏条件等。
通过加速或长期留样的稳定性试验增加相应的检测目标化合物〔源于对包装组件材料组成的了解或是由提取争论获得的可提取物信息〕,获得药品中含有的浸出物信息及包装材料对药物的吸附数据〔需扣除降解的含量降低局部〕。
迁移试验
当提取争论结果显示含有一个或多个可提取物时,则有必要在研发阶段就进展迁移试验,并证明所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下,浸出物〔包括种类和含量〕不会转变制剂的有效性和稳定性,且不至于产生安全性风险。
通常,提取争论中承受的提取溶剂只是在极性、pH值及离子强度等方面与制剂相近,因其并不是制剂的实际处方,且制剂中的活性成分或者某些辅料的特性,使得提取溶剂、真实制剂与包装材料的相互作用可能不同,即提取争论获得
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的可提取物与真实制剂迁移试验获得的浸出物可能不全都。实际上,提取争论的目的是尽可能多的了解包装组件材料可能的添加物质,并据此建立专属、灵敏、可行的分析方法;而迁移试验的目的则是检测制剂中真实的浸出物状况,并据此进展安全性评估。
另应留意的是,塑料包装材料中某些组分虽然可在提取争论中获得,但在迁移试验及稳定性试验中其并不会迁移至制剂中,即是可提取物而不是浸出物。但是,该物质有可能在放置过程中发生降解或与其他成分反响,而这些降解物或反响产物可以迁移至制剂中。因此,在进展提取争论的根底上,仍应承受制剂进展迁移试验。
迁移试验所用的分析方法通常会承受提取争论过程中建立的分析测试方法,在进展浸出物测定时,一般无需重复进展全面的方法学验证,但因浸出物的浓度往往大大低于可提取物,故应再次确认方法的灵敏度〔考察方法的检测限〕,以证明其灵敏度可以到达有效检出浸出物的要求。但当浸出物与可提取物种类不全都时,即浸出物超出了可提取物范畴,可提取物检测方法不适用时,则应针对浸出物的状况建立的分析测试方法,并对建方法进展充分的方法学验证,以确保所建方法可灵敏、准确地检出相关的浸出物。
假设包装材料由不同的材料分层组成,则不仅需要评估最内层成分迁移至药品中的可能性,还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性,同时必需证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中。
吸附试验
吸附试验是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料,进而导致的制剂质量转变所进展的争论。
通常,吸附试验可通过制剂的稳定性试验增加相应的检测指标进展。例如,活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等。
安全性争论
依据提取争论获得的可提取物信息及迁移试验获得的浸出物信息,分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量,进展构造鉴定,并依据构造归属其毒性风险级别,通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料,换算成人每日允许最大暴露量
〔PermittedDailyExposurePDE〕,评估可提取物及浸出物是否存在安全性风险,即依据测定的可提取物及浸出物水平计算每日暴露量与毒理学评估中得到的
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PDE进展比较,作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。
假设文献及毒性数据库无相关可提取物及浸出物的毒性资料,则可对相应的可提取物进展安全性争论,得到毒性数据,并换算成人每日允许最大暴露量PDE,评估可提取物及浸出物是否存在安全性风险,作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。也可依据推举的安全性阈值〔SafetyConcernThreshold,SCT〕,评估浸出物是否存在安全性风险,作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。
四、相容性试验内容与分析方法
本章节主要针对相容性争论涉及的提取争论、迁移争论和吸附争论试验的设计,以及可能用到的分析方法的适用范围进展阐述。如有其他适宜的方法并阅历证可行,也可使用。值得留意的是,包装材料在注册上市前所进展的提取试验,其目的与本指导原则强调的制剂争论有所不同,因此在选择提取溶剂和提取条件时应有所侧重。
提取争论
提取争论的对象一般是针对包装材料进展。
包装样品前处理
将包装材料清洗干净,×2cm条状,作为供试品,放入密闭容器内,参与提取溶剂浸没供试品进展浸提。可按表1所示选择供试品与提取溶剂的参与量,建议优先选择供试品外表积与提取溶剂的比例,当样品的外表积不能确定时,则按供试品质量与提取溶剂的比例进展试验。
供试品厚度〔mm〕
外表积或重量与提取溶剂体积的比例
≤
6cm2/ml
>~
3cm2/ml
>
不规章外形
表1:供试品外表积或重量与提取溶剂的比例
也可承受多个包装容器组件〔如多个接口〕,以增加提取物的浓度,使之符
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合器的灵敏度要求。
需要测定的数据包括:包装样品的尺寸〔长、宽、高、直径〕;正常包装状况下药品与包装材料直接接触局部的面积以及提取试验中包装材料与提取溶剂直接接触局部的外表积,假设包装样品与提取溶剂为双面接触,则应计算两面的总面积;假设承受多个包装容器组件,则应计算样品的总面积。包装材料与提取溶剂的接触外表积应高于包装材料与药品的实际接触面积,以尽可能增加可提取物的种类和数量,模拟生产、运输、贮存和使用最差的条件。
选择提取溶剂
在包装材料注册上市前,对其性质进展全面评估时,应承受多种性质各异的提取溶剂对其进展提取试验,理论上,提取溶剂的性质、种类和体积应包括实际使用的全部状况。最抱负的方法是将塑料包装材料完全溶解,使可提取物最大化。
在对药物制剂进展争论时,在结合对包装材料进展全面评估的根底上,提取争论中所用的提取溶剂性质应尽可能与实际包装的制剂一样或类似,重点考虑pH、极性及离子强度等因素,建议在条件许可的前提下,优先选择拟包装的制剂或者模拟药液提取剂〔如不含药物的空白制剂〕作为提取溶剂。这种状况下,承受能将塑料包装材料完全溶解的提取溶剂,尽管能使可提取物最大化,但是这种提取溶剂的状况远远超诞生产、运输、贮存和使用的实际最差条件,一般不推举使用。
常可选择的提取溶剂包括注射用水、%氯化钠注射液、、、10%或15%乙醇等;也可依据制剂的特性选择其他适宜的提取溶剂。
确定提取条件
提取试验时,需要考虑药品在生产、贮存、运输及使用过程中的最差条件,确定适宜的提取方法,通常可实行加热、索氏提取、回流或超声等方式。
争论显示物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态下。在试验时需要考虑生产工艺中可能的加热因素,如灭菌温度和时间。需要留意到,在高温条件下,对塑料材料会产生在常温或灭菌条件下不会发生的破坏作用,因此需对提取温度和时间进展分析和考察,以保证从包装材料中提取出尽可能多的可提取物,但又不致使添加物过度降解以致干扰试验。建议在选择提取温度时,考虑灭菌温度并适当增加,但不应使包装材料产生变形。
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比方:某药物制剂承受121℃,15min作为灭菌条件,在进展提取试验时,提取条件的强度应高于该灭菌条件,可选择121℃,1小时或适当提高温度,并延长提取时间,或选择其他适宜条件作为提取条件。
在提取争论中应对获得的相关可提取物进展鉴别、定量,并推想潜在的可浸出物,包括单体、起始物质、残留量、降解物质、分子量低于1000D的物质的添加剂或助剂等的检查。
相互作用争论
一般应选择包装材料或包装容器本身进展相互作用争论,并依据原料药或辅料的理化性质以及制剂的特点确定相互作用争论的具体内容以及试验强度,相互作用争论考察工程可分为物理、化学、生物等几个方面。应至少承受3批制剂与1批包装材料进展争论。
迁移争论:
确定迁移试验条件
确定迁移试验条件时,应充分考虑药品在生产、贮存、运输及使用过程中可能面临的最极端条件。一般建议选择该药品上市包装的最高浓度条件下,加速稳定性试验以及长期稳定性试验的条件下进展试验。在对不同浓度的产品进展争论时,可承受矩阵法进展试验。
考察时间点
考察时间点的设置应基于对药品包装材料性质的生疏,包装材料与药品相互影响的趋势而设置。一般可参考影响因素试验、加速稳定性试验以及长期稳定性试验的考察时间点进展设置,至少应包括起点和终点,中间点可适当调整。
考察工程
一般状况下,应依据材料性质、药品的质量要求设置考察工程。迁移争论的考察工程除质量标准规定的工程外,还应关注提取试验中的可提取物,以及在放置过程中,材料成分中的降解物质或其他生成物质。
考察样品的放置
考察过程中,药品与包装容器应充分接触,并模拟药品的实际使用状况,设置放置位置时需充分考虑密封件、标签或油墨的接触或影响。
在迁移争论中应对相关的浸出物进展鉴别、定量,并评估浸出物的安全性。
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吸附争论
推举选择该药品加速试验以及长期留样试验条件〔温度和时间〕进展吸附试验,通常可选择加速试验以及长期留样试验的考察时间点,依据药品标准进展检验,并依据考察对象如功能性辅料等适当增加检验工程,主要对药品以及拟考察辅料的含量、pH等工程进展检查。
考察样品的放置要求与迁移争论一样。
本底干扰争论
为排解供试品本底的干扰,在对塑料包装容器进展提取试验时,应选择硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶,以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞,或其他惰性容器作为随行比照,但不宜选择橡胶塞作为密封件。
分析方法
提取争论和相互作用争论应承受专属性强、准确、周密、灵敏的分析方法,以保证相容性试验结果的牢靠性。目前可承受各种光谱、色谱以及联用方法,分别用于检测易挥发性物质、半挥发性物质、不挥发性物质、金属元素、无机离子等组分。
在进展定性争论时,一般可选择如下方法:液相/质谱〔LC/MS〕、液相/核磁〔LC/NMR〕、气相/质谱〔GC/MS〕、气相/红外〔GC/IR〕、离子色谱/质谱〔IC/MS〕、离线分光光度法〔配置制备技术,特别的检测方法〕,原子分光光度法〔扫描〕等。
在进展定量争论时,一般可选择如下方法:总有机碳〔TOC〕、总无机碳
〔TOA〕、气相/红外〔GC/IR〕、液相/紫外〔LC/UV〕、液相/质谱〔LC/MS〕、液相/蒸发光散射检测器(LC/ELSD〕、离子色谱〔IC〕、气相〔GC〕、气相/质谱
〔GC/MS〕、原子分光光度法〔特别物质分析〕等。
通常状况下,气相/质谱〔GC/MS〕可用于对可挥发或半挥发有机物进展分析;液相/质谱〔LC/MS〕可用于对半挥发及不挥发有机物进展分析;离子色谱
〔IC〕可用于对无机阳离子和阴离子进展分析;凝胶排阻色谱〔IEC〕可用于对有机酸、碱进展分析;电感耦合等离子体原子放射分光光度法〔ICP-AES〕、电感耦合等离子体原子放射质谱法〔ICP-MS〕可用于测定无机提取物质〔微量元素、包括重金属和硅〕。
另外,在适宜条件下并阅历证可行时,也可选择其他分析方法,如示差折光
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