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临床医学论文-儿科临床合理用药
【关键词】 儿科临床合理用药
1 儿科临床药物治疗研究的对象和内容
   儿科药物治疗是儿科防病治病的主要手段,儿科药物是指主要用于儿童的药物。儿科临床药物治疗研究的对象广义上说应从胚胎、胎儿、新生儿、婴儿、幼儿、学龄前儿童、学龄期儿童到青春期儿童。按照我国****惯一般指年龄为0~14岁的儿童。
   儿科临床药物治疗研究的内容包括药物对机体(包括病原体)的作用和机体对药物的作用。
   药物对机体(包括病原体)的作用主要表现为药效学与毒理学。药效学主要指药物对机体的作用导致其生理功能的兴奋或抑制,对病原体通过干扰其代谢而抑制其生长繁殖等。但同一药物对不同组织器官可以产生不同的作用,且随着药物剂量的增减,生理功能的兴奋与抑制亦可互相转化(药物的双向作用)。一种药物对机体各组织、器官的作用也并非都相同,可对某一个或几个器官的作用特别明显而对其它组织器官则不明显(药物的选择作用),选择性高的药物一般不良反应较少,疗效较好,但这仅是相对的。一种药物仅有一种作用的情况很少,往往同时对几个组织器官起不同作用。药物对人体的作用,除了治疗作用外还有与治疗无关的甚至是有害的作用,包括副作用与毒性作用,故药物具有两重性,可治病,但使用不当亦可致病。
   机体对药物的作用主要表现为药物代谢动力学过程,即药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,此过程与机体的生理机能有关。儿童是处于迅速生长发育过程中的不成熟机体,具有独特的生理特点,因而对药物具有特殊的反应性,不但与***有很大差异,不同年龄阶段儿童之间亦存在一定差异。药物在儿童引起的不良反应与***有所不同,其后果也往往比***严重。
   因此,临床在治疗儿童疾病时,不仅要了解儿童的生理、病理和心理状态,还要掌握药物相关知识。 合理地使用药物,才能达到安全、有效、经济的药物治疗目的,这是我们儿科临床药师和医生、护理人员共同肩负的责任。
口服。随后胃酸分泌明显减少,出生后10d,基本上处于无酸状态,以后酸度又逐渐增加,到3岁时才达***水平。因此新生儿口服药物吸收的量较难预料,胃肠道吸收功能有较大个体差异。
   由于新生儿消化道特点,可使有些药物口服吸收量较***增加,有些较***减少,亦有一些与***相似,还有些药物吸收不规则。因此,新生儿口服给药应充分考虑其生理特点和药物特性。
    用药部位的血流对注射给药的影响 新生儿平均心率为116~146次/min,心脏搏出量为180~240mL/(kg·min),比***多2~3倍。血流速度快于***,循环一周仅需12秒,***为22秒。新生儿肌肉或皮下注射后的吸收和***一样主要取决于注射部位的血流速度。由于新生儿肌肉组织较少,皮下组织相对量较大,血循环较差,当这些部位的灌注减少时,情况较为复杂,药物可滞留在肌肉中,吸收变得不规则,难以预料。有时药物蓄积于局部,当灌注突然改变时,进入循环的药量可骤增,导致血药浓度升高而往往引起中毒,这种情况对强心苷、氨基糖苷类抗生素、抗惊厥药尤为危险。
    皮肤或粘膜对吸收的影响 新生儿皮肤、粘膜、肺泡等相对面积(m2/kg)大于***或年长儿,且粘膜娇嫩、皮肤角化层薄,故药物外敷后被动转运吸收速度较快。某些药物可以通过粘膜或皮肤给药,如小儿口服滴剂、口腔膜剂、喷雾剂、通过直肠粘膜吸收的栓剂、微型灌肠剂、通过皮肤吸收的贴敷剂以及经皮给药制剂等。新生儿粘膜血管丰富,药物吸收迅速,是一种方便的给药方法。某些外用药,如滴鼻剂、滴眼剂等可因透皮吸收较多而引起不良反应,特别是有炎症或破损时局部用药过多,可使药物因吸收过多而引起中毒。
    特殊给药途径 初生数日内的新生儿,必要时可通过脐带血管内注射给药。某些药物,如红霉素可浓集于乳汁中,母乳中红霉素浓度较母亲血浆中的浓度高4~5倍,故必要时可通过哺乳给药。
    给药途径的选择 新生儿口服药物吸收差异很大,患病时口服吸收不可靠。肠粘膜炎症时,平时不吸收的药物也可吸收。肌肉注射或皮下注射,有时吸收不恒定,应视具体药物选择给药途径。静脉注射给药,药物快速进入血液,故新生儿重症时宜静脉给药。一般不用脐血管注射给药,因脐静脉给药有可能引起肝坏死,脐动脉给药则有可能引起肢体或肾坏死。新生儿服药(包括中药)方法,一般一剂可分为多次,在两次喂奶之间喂
服,灌入奶瓶代替平日之喂水,令其吸吮。
    影响药物分布与转运的主要因素
   药物作用主要取决于靶器官中游离药物的浓度及维持时间的长短。药物的分布及转运与体液、组织血流量、药物蛋白结合率、体内脂肪含量、膜通透性等有关。特别是生理性水分布与蛋白结合率对药物分布容积关系更大,而这些因素新生儿与***或年长儿有很大差异。
    体液 新生儿体液总量,一般约为体重的80%,未成熟儿可达85%,新生儿细胞外液占体重的45%,约为***的2倍,因此其间质液所含药物浓度将被稀释为***的1/2。细胞内液占体重的35%,低于其它年龄40%,故细胞内液药物浓度相对较高,最大时可较***高25%。早产儿体内脂肪含量低,仅占体重的1%,脂溶性药物不能充分与其结合,血中游离药物浓度升高。一般药物的分布容积(Vd)在新生儿期往往相对较大,药物排泄亦较慢,血浆t1/2亦较长,因此新生儿用药间隔时间应适当延长。新生儿脂肪比例小,某些脂溶性药物分布容积往往相对较小。影响t1/2的因素除了Vd,还有肾功能等,新生儿细胞外液比例高,对影响水盐代谢和酸碱平衡的药物较***敏感。
    膜通透性 新生儿膜通透性高,血脑屏障功能低于***,有些药物在脑组织和脑脊液中的分布较***多。例如氨苄西林对脑膜炎的治疗较为有利。
    药物与血浆蛋白结合率 药物与血浆蛋白结合,是影响药物分布的另一重要因素。药物与血浆蛋白结合率取决于它们之间的亲和力(亲和常数)及血浆蛋白的量。白蛋白是结合容量最大的血浆蛋白。一般新生儿低蛋白血症,血浆蛋白含量较***或年长儿低,~,,且与药物的亲和力低,结合能力弱,因此血浆中游离药物浓度较***或年长儿高。由于游离型药物比例较高,有较多药物透过生物膜进入组织。一般只有游离型药物才表现药理作用,尽管新生儿血浆药物浓度正常或低于正常,仍能导致更强的药理作用,甚至出现中毒,特别是一些蛋白结合率较高的药物。因此新生儿千克体重剂量应较年长儿或***小一些。
    其它因素的影响 新生儿易出现血清胆红素生理性升高,一般在出生后2~4d出现,称为生理性黄疸。也较易出现较高浓度的游离脂肪酸,且血pH稍低,它们也可置换与白蛋白结合的药物,使游离药物浓度明显增高,导致药理作用增强,甚至出现毒性。有些药物可与血清胆红素竞争白蛋白结合部位,将胆红素置换出来成为游离胆红素。新生儿血脑屏障功能不成熟,大量胆红素易进入脑组织引起核黄疸。例如磺***类抗菌药物用于预防早产儿脓毒症时,可出现核黄疸。
    肝脏和酶系统的发育对药物代谢的影响
   药物代谢最重要的器官是肝脏。部分水溶性药物在生理酸碱度时,可以原形从尿中排出,但大多数药物则需要在肝脏通过药物代谢酶的作用进行氧化、还原、分解,再进一步与葡萄糖醛酸、乙酰基、硫酸酯、甘氨酸等结合后,失去活性,成为水溶性离子化代谢产物排出体外。药物代谢总速率取决于肝脏的相对大小和酶系统的活性。
   %,***约2%,新生儿肝重与***比较相对较大,对药物代谢有利。但新生儿药物代谢酶系统发育尚不成熟,某些酶分泌不稳定或完全缺如,特别是新生儿早期。肝微粒体药酶在催化氧化、还原、水解反应中起重要作用的细胞色素P450、细胞色素C还原酶等,与***相比,新生儿活性较低,使某些药物如***、阿米妥、苯巴比妥、茶碱等代谢变慢,t1/2延长。葡萄糖醛酸转移酶的活性在新生儿很低,特别在新生儿早期含量极低,其活性按单位体重计算只相当于***的1%~2%,使大部分需和葡萄糖醛酸结合失活的药物,在新生儿体内代谢减慢,t1/2延长,效应增强。例如***霉素***口服后代谢转化为***霉素葡萄糖醛酸酯,约90%在24h内由尿排出,但新生儿的结合与排出量不到50%,加上肾小球(排出游离***霉素)、肾小管(排出结合型***霉素)功能均低下,导致血中***霉素浓度增高,若浓度过高,可引起心血管循环衰竭的“灰婴综合征”而死亡。初生几天内的早产儿如***霉素剂量超过100mg/kg,则容易发生此综合征。胆红素、类固醇亦需与葡萄糖醛酸结合生成不活化的结合胆红素排出,新生儿特别是新生儿早期体内较多的胆红素亦因葡萄糖醛酸转移酶活性低下而不能与葡萄糖醛酸结合排出,易引起黄疸甚至核黄疸。葡萄糖醛酸转移酶是结合反应催化酶中最重要的一种,新生儿出生时已有一定的硫酸酯化功能,以代偿葡萄糖醛酸转移酶活性不足而造成的解毒能力低下。新生儿肝脏乙酰化能力较弱,使磺***类药物形成乙酰磺***的作用较差,因而血中游离的与总的磺***
比例较年长儿及***高。
    肾功能对药物排泄的影响
   肾排泄是药物排泄的主渠道。新生儿肾脏重量约占体重的1/125,肾小球数目虽与***相等,但肾小球直径只有***的1/2,肾小管长度仅达***的1/10,肾小管发育差,毛细血管小,且分支少。由于肾发育不成熟,肾功能差,肾有效血流量只为***的20%~40%,肾小球滤过率足月儿为5~7mL/min,早产儿为3~5mL/min,远低于年长婴儿、儿童和***。新生儿肾小管排泌功能特低,仅为***的20%~30%,新生儿肾清除率也远低于***,因此主要由肾小球滤过排泄的药物如***、庆大霉素等和由肾小管排泌的药物如青霉素等的消除显着延长。例如***霉素的t1/2新生儿为25h,而***为4h,其清除率仅占***的30%~40%。早产儿对青霉素类的清除,按体表面积计算仅为2岁小儿的17%。总清除率直接依赖于肾功能的***,当肾小球滤过率降低时可致***蓄积。一些以肾排泄为主要消除渠道的药物由于在新生儿清除率降低,t1/2延长,血药浓度较高,使药物有效作用时间延长而可能引起蓄积中毒。这类药物包括氨基糖苷类、林可霉素、SD、SMZ、TMP、异烟肼、***、毒毛花苷K等。
    对药物反应的影响
   不少药物的毒性反应对新生儿较***明显,例如过量水杨酸盐可引起代谢性酸中毒,而***很少见到;对吗啡耐受性差,较易出现呼吸抑制;对洋地黄耐受性也较低。
    新生儿期应用某些药物时可能产生的不良反应
    高胆红素血症 新生儿胆红素与白蛋白结合不牢固,某些药物可夺取白蛋白,使游离胆红素增高,在血清总胆红素水平不太高的情况下极易发生高胆红素血症甚至核黄疸。竞争力最强的有新生霉素、吲哚美辛、水溶性维生素K、西地兰、***等;较强的有磺***
类药物、水杨酸盐、苯甲酸钠咖啡因等;较弱的有红霉素、卡那霉素、***丙嗪、肾上腺素等。这些药在新生儿有黄疸时应慎用甚至禁用。
    高铁血红蛋白血症 新生儿高铁血红蛋白还原酶活性低,某些有氧化作用的药物可能引起新生儿高铁血红蛋白血症。例如磺***类、***丙嗪类、对氨基水杨酸盐、非那西丁及其它硝基化合物等。
    溶血 先天性6磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的新生儿,可在某些药物作用下引起溶血。这类药包括水溶性维生素K、抗疟药、磺***类、呋喃类、对氨基水杨酸、阿司匹林、非那西丁、***霉素、新生霉素等。
    其它可能对新生儿产生不良反应的药物 氢***噻嗪能抑制碳酸酐酶活性,可影响新生儿呼吸暂停的恢复,并能使游离胆红素增加,还具有光敏作用,故新生儿应禁用。有的外用药如新霉素软膏、红***、硼酸、乙醇等可通过皮肤吸收,1%阿托品滴眼液等可通过粘膜吸收而引起新生儿中毒。
   3 婴幼儿生理与用药特点
   婴幼儿期包括从出生1个月至3岁儿童。此期儿童体格发育显着加快,各器官功能渐趋完善。体重除了初生数日呈生理性下降外,头3个月以平均每周200~250g即每月800~1000g的速率增加,3~4个月约为初生的2倍,以后渐慢,3~6个月平均每月增重500g,6~12个月平均每月增重250g,1周岁体重约为初生的3倍,2周岁约为4倍。这一时期生长迅速,要密切注意有些药物可通过不同机制影响儿童发育,如四环素类药物、类固醇、某些含激素的制剂等,还须警惕某些中枢抑制性药物对智力的损害。婴幼儿对药物的毒性反应或过敏反应可以是明显的或不明显的,特别是中枢神经系统的毒性,一旦神经受损,终身残疾。使用这类药品,要严格掌握指征,必要时应进行血药浓度监测。
   这一时期是主要的哺乳期,要注意药物通过乳汁进入婴儿体内的后果,母亲用药或吸咽,可使药物浓集在乳汁中。
    药物吸收
   婴幼儿对药物的吸收与***也不尽相同。口服药物的吸收与胃肠道生理特点有关,婴幼儿胃内酸度仍低于***,3岁左右才达***胃液pH;胃容积1岁时达40mL/kg左右,但仍小于***;6~8个月胃肠开始蠕动,胃排空时间较新生儿缩短,在十二指肠吸收的药物吸收时间快于新生儿,但仍比年长儿和***慢。对危重病儿,为及时达到有效血药浓度,宜用注射方法给药。婴幼儿期还易发生消化功能紊乱,要注意与急慢性胃肠炎、药物引起腹泻等的区别。
    药物分布
   儿童的体液总量从新生儿的80%,到1岁时降到70%,仍高于***的55%~60%。细胞外液从新生儿的45%,到6个月时为42%,1岁时为35%,均高于***的20%,水溶性药物在细胞外液浓度被稀释。新生儿脂肪含量随年龄增长而有所增加,幼儿脂溶性药物分布容积较新生儿期大。婴幼儿体液调节功能较差,细胞外液比重又大,其水和电解质代谢易受疾病及外界因素影响,要注意脱水时药物分布和血药浓度的变化。婴幼儿血脑屏障功能较差,某些药物可进入脑脊液。
    药物代谢
   婴幼儿期药物代谢的主要酶系肝粒体酶、葡萄糖醛酸转移酶的活性已成熟。特别是使药物和葡萄糖醛酸结合的酶的活性,在胎儿期缺如,新生儿期日趋完善,而到婴幼儿期已达***水平。婴幼儿期肝脏的相对重量较大,%,%,1岁时达到4%,约为***的2倍,因此,幼儿药物的肝脏代谢速率高于新生儿,亦高于***,使很多以肝脏代谢为主要消除途径的药物t1/2短于***。
    药物消除
   婴幼儿期肾小球滤过率和肾血流量迅速增加,6~12个月可达***水平,肾小管排泌能力在7个月~1岁也接近***水平。肾脏在全身的比例,%,1~%,略高于***%。由于婴幼儿药物肝脏代谢速率与肾排泄快,一些以肝脏代谢为主要消除渠道的药物总消除速率也较***快,使不少药物t1/2短于新生儿,如茶碱新生儿t1/2为13~26h,,***为5~10h。
    药物与哺乳
   母乳是新生儿的理想食物,大多数药物均能从母亲血浆转移到乳汁中。虽然母乳中药物浓度不高,但新生儿肝、肾功能相对不健全,有可能发生药物蓄积,且新生儿血浆中蛋白浓度较低,没有足够的血浆蛋白与药物结合,游离药物浓度相对较高,因此给哺乳母亲用药前,必须考虑药物对婴儿安全的影响。一般讲可以直接给婴儿应用的药物也可以给母亲应用;给母亲应用的药物婴儿通常不用,否则需查找此药在乳汁和婴儿血中浓度的资料作为用药依据。如缺乏资料,母亲用药期间最好考虑暂时人工喂养,否则需密切观察婴儿有无中毒症状。在母亲有效治疗的同时,为了减少对婴儿的危险,可考虑采取如下措施:①避免在血药浓度高峰期间喂乳;②用单剂疗法代替多剂疗法;③选用短效药物或其它较安全药物,例如母亲泌尿道感染时不用磺***而改用氨苄青霉素代替等。
   4 儿童生理特点和用药关系
   儿童期包括3~12岁儿童,这一期的生理特点是生长发育较前缓慢,10岁前体重每年平均增长约2kg。儿童期的末期,由于内分泌的改变使生长发育特别快,第二性征开始出现,进入青春发育早期,开始向***期过渡。这一时期,可以说服患儿主动服药,对一般病症能用口服药达到治疗目的就尽量避免注射给药,以减轻患儿的痛苦与家长的负担。注意取量的准确性和防止药物误入气管或误用药品等意外事件的发生。
   儿童期新陈代谢旺盛,代谢产物排泄快,但对水、电解质调节能力差,易受外界或疾病影响引起平衡失调,如利尿剂可能引起低钠、低钾现象,低氧血症、酸中毒时可以增加异丙基肾上腺素的毒性反应,发生室性心动过速。特别要注意药物是否影响儿童听力、注意力、营养吸收等,长期用药是否影响生长发育,例如长期使用某些含激素的药物对生长发育产生的影响。这一时期容易产生各种意外中毒,必须注意用药安全。特别按体重计算的剂量,对年长儿有时剂量可能偏大,故一般在考虑年长儿药物剂量时可选用在有效剂量范围内偏小一些,并其总剂量不应超过***剂量。