文档介绍：艾斯能®(重酒石酸卡巴拉汀胶囊)
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N
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Mechanism: AChE/BuChE-I
Inhibition: pseudo-irreversible
Exelon®
Weinstock, 1999
艾斯能® (重酒石酸卡巴拉汀胶囊)
规格
3mg
6mg
乙酰胆碱酯酶– AChE
由神经元分泌
特异性的酯酶
在正常大脑中占主要部分
丁酰胆碱酯酶– BuChE
由神经元、胶质细胞分泌
非特异性酯酶
在正常成熟大脑中很少
两种胆碱酯酶: AChE和BuChE
AChE和BChE 的亚型
Weinstock. CNS Drugs 1999;12:307–23.
AChE G1亚型(单体)
AChE G4亚型(四聚体)
AChE和BChE各有3个亚型,在正常
成熟脑组织中G4为主要亚型
AD时,G4,G1,G1成为优势亚型
G1亚型具有皮质和海马区域选择性
随着AD疾病的进展,G1所占的比例也逐渐升高。
ACh = 乙酰胆碱; AChE = 乙酰胆碱酯酶; BuChE = 丁酰胆碱酯酶; ChAT = 胆碱乙酰转移酶; CoA = 辅酶 A.
改编自 Adem A. Acta Neurol Scand. 1992;85(suppl 139):69-74.
AChE
乙酰CoA
胆碱
突触前神经元
突触间隙
突触后神经元
胆碱能受体(毒蕈碱型及烟碱型)
乙酸盐
胆碱
胆碱
+
+
ACh
ChAT
正常大脑乙酰胆碱的代谢途径
ACh
AD大脑:由AChE和BuChE共同调节
BuChE
ACh
AChE
BuChE
胶质细胞增生
突触后神经元
突触前神经元
BuChE
BuChE
BuChE
BuChE
BuChE
BuChE
BuChE
Wright et al., 1993, Giacobini, 1997
阿尔茨海默病病人脑中AChE的活性变化
AChE
BuChE
皮质(- 30%)
海马(- 40%)
皮质(+ 40%)
海马(+ 65%)
Time (progression of
disease)
Relative enzyme
activity
Perry et al.,1978, 1984
胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂有肯定疗效。1993年夏季美国FAD批准他克林作为治疗AD的第1个药物,正式开始人类向当代最难治疾病—AD宣战
新一代药物的副作用也越来越小,成为目前治疗AD最常使用的药物
胆碱酯酶抑制剂比较
药物名称
他克林(CongnesTM)
多奈哌齐(Aricept TM)
重酒石酸卡巴拉汀(Exelon TM)
加兰它敏
(Reminyl TM)
作用机制
AChE, BuChE
AChE
AChE, BuChE
AChE, Nic. Mod.
剂量范围
40-160mg/d
5-10mg/d
3-12mg/d
8-24mg/d
目标剂量
80-160mg/d
5-10mg/d
6-12mg/d
16-24mg/d
服用次数
QID
QD
BID
BID
剂量滴定时间
6 wks.
4-6 wks.
2-4 wks.
4 wks.
代谢
CYP1A2, 2D6
CYP2D6, 3A4
Non-hepatic
CYP2D6, 3A4
蛋白结合率
75%
96%
40%
19%
Dementia With Lewy Bodies Daniel Kaufer, MD/University of North Carolina Chapel Hill, NC
这些临床数据与BuChE之间有相关性吗?
BuChE,与AChE同为乙酰胆碱的降解途径,同样参与了AD的疾病进展
AD的进程中,脑组织中AChE逐渐减少,而BuChE则逐渐增加
AChE更多作用于皮层区域,而BuChE更多作用于皮层下区域
皮层下区域受损会影响到患者的执行功能,可表现为依从性下降、日常生活能力减退
对于DLB,皮层下VaD患者,艾斯能作用更加明显
EXCEED研究所观察到的,艾斯能对于多奈哌齐的优势,很可能就是基于艾斯能对AChE和BuChE的双重抑制