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一、概述
1。软膏剂的概念、特点和分类
软膏剂(ointments脂药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。软育剂主要有保护创面、润滑皮肤和局部治疗作用的特点。软膏剂是古老剂型之一,在我国创始很早。汉代张仲景在《金厦要略》中载有软膏剂的制法和作用。随着药物透皮吸收途径与机制研究的逐步深人,生产工艺与包装过程的机械化和自动化程度的不断提高,利用皮肤给药方便、可随时终止这一特点,都为软膏剂的进一步发展提供了广阔的天地。
软膏剂根据基质的不同可分为三类:以油脂性基质如凡士林、羊毛脂制备的软膏剂称为油膏剂(ointments);以乳剂型基质制成的易于涂布的软膏剂称为乳膏剂(creams);药物与能形成凝胶的辅料制成的软膏剂一般称为凝胶剂(gel)。根据药物在软膏中的分散状态可将软膏分为两类,即溶液型软育剂和混悬型软膏剂。药物粉末含量一般在25%以卜的软膏剂称为糊剂。
2。软膏剂的质量要求
一般软膏剂应具备下列质量要求:
均匀、细腻,涂于皮肤上无粗糙感,
具有适当的黏稠度,易于涂布于皮肤或黏膜上,且不融化
性质稳定,无酸败、异臭、变色、变硬、油水分离等变质现象
无刺激性、过敏性及其他不良反应
用于创伤面(如大面积烧伤、严重损伤等)的软膏剂应无菌。
二、软膏的基质软膏剂由药物和基质两部分组成,基质是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。它不仅是软膏剂的赋形剂,而且还直接影响着软膏剂的质量。一个理想的软膏基质应符合下列要求:
均匀、细腻、润滑、无刺激、稠度适宜、易于涂布,且在不同地区、不同气温下很少变化;
性质稳定,不与主药或附加剂等其他物质发生配伍变化,
无生理活性、不妨碍皮肤的正常功能。释药性能好
有一定的吸水性,能吸收伤口分泌物;
容易洗除,不污染皮肤和衣物等。
但是,目前还没有哪种单一基质能满足这些要求,实际使用时应根据药物和基质的性质及用药目的来具体分析,合理选择几种基质混合。常用的基质可分为油脂性基质、乳剂型基质和水溶性基质三类。
油脂性基质油脂性基质属于强疏水性物质,包括烃类、类脂及动、植物油脂等。此类基质的特点是润滑、无刺激性,涂于皮肤上能形成封闭性油膜,促进皮肤水合作用,对皮肤有保护、软化作用,不易长菌,适用于表皮增厚、角化、玻裂等慢性皮损和某些早期的感染性皮肤病。但由于其油腻及疏水性大。造成药物释药性能差,不易用水洗除,不适用于有渗出液的皮肤损伤,主要用于遇水不稳定的药物,一般不单独使用。为克服共强疏水性,常加人表面活性剂或制成乳剂型基质。
1。烃类
此类基质主要是从石油中得到的各种烃的混合物,多数为饱和烃。
凡士林又称软石蜡,是液体烃类与固体烃类的半固体混合物,有黄、白两种,后者由前者潦白而得。黄凡士林的刺激性小。凡士林无嗅味,熔程38-600C。不酸败、无刺激性,能与蜂蜡、月旨肪、植物油等混合。有适宜的猫稠性和涂布性,可单独用作基质。性质稳定,能与多数药物配伍,特别适用于遇水不稳定的药物,如某些抗生素等。但本品对皮肤的穿透性差,释药速率慢,主要起局部的覆盖和保护作用,仅适用于皮肤表面病变卜吸水性差,不适用于急性炎症和有多量渗出液的患处。凡士林仅能吸收其重量5%的水分,故不能与较大量的水性药液配伍,如果加人适量羊毛脂或鲸蜡醇、硬脂醉等吸水性较好的成分,则可改善其吸水性。如在凡士林中加人15%的羊毛脂可吸收水分达50%。
固体石蜡和液状石蜡均为从石油中得到的烃类混合物,前者是固体,熔程为50-
65'C,与其他基质融合后不会析出;后者为液体,能与多数脂肪油或挥发油混合。这两种基质主要用于调节其他基质的稠度,液状石蜡还可作为加液研磨的液体,用来研磨药物粉末,以利于药物与基质混匀。
硅酮(聚硅氧烷)为有机硅氧化物的聚合物。俗称硅油或二甲基硅油,由一系列不同分子量的聚二甲基硅氧烷组成,为无色或淡黄色液体,其钻度随分子最的增大而增大,化学性质稳定,疏水性强。对皮肤无毒性和刺激性。润滑、易涂布,不妨碍皮肤的正常功能。不污染衣物,是一种较理想的疏水性基质。常将其与汕脂性基质合用制成防护性软膏,用来防止水性物质及酸、碱液等的刺激与腐蚀,也可制成乳剂型基质应用。本品成本较高,对眼有刺激性,不宜做眼膏基质。
2。类脂类此类基质是高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的脂及其馄合物,其物理性质类似脂肪,但化学性质比脂肪稳定,多与油脂性基质合用,可增加油脂性基质的吸水性。如羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡等。往往吸收较多的水分而形成W/O乳剂。
(1)羊毛脂一般是指无水羊毛脂。为淡棕黄色砧稠半固体。熔程为36-42r,其主要成分为胆固醇类棕搁酸醋及游离胆固醇类。羊毛脂吸水性强,可吸收约2倍的水形成W/O乳剂基质,其性质接近皮脂,有利于药物的透皮吸收;因过于钻稠。很少单独用作基质,常与凡士林合用,井可改善凡士林的吸水性与穿透性。含水30%的羊毛脂称含水羊毛脂,乳性低,便于应用。
⑵蜂蜡与鲸蜡蜂蜡有黄、白之分,后者由前者精制而成,其熔程为62-67'C,主要
成分是棕桐酸蜂蜡醇醋。鲸蜡熔程为42-50'C。主要成分是棕桐酸鲸蜡醇醋。两者均为弱的W/O型乳化剂,可在O/W型乳剂基质中起增加稳定性的作用,常用于取代乳剂型基质中的部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。
3。油脂类此类基质是系指动、植物的高级脂肪酸甘油醋及其混合物,如花生油、麻油、豚脂等。由于其分子结构中存在不饱和键,故稳定性不如烃类,在贮存中易受温度、光线、空气中的氧等因素的影响而氧化和酸败,可适当加人抗氧剂和防腐剂加以克服。
植物抽在常温下为液体,常与熔点较高的蜡类熔合而得到适宜稠度的基质。如花生油或棉籽油670g与蜂蜡330g加热熔合而成“单软膏”。植物油还可作为乳剂型基质中油相的重要组成部分。将植物油在催化作用下加氢而成的饱和或近饱和的脂肪酸甘油酷称氢化植物油。较植物油稳定,不易酸败,也可用作基质。
(二)乳剂型基质
1乳剂型塞质的组成、种类及特点乳剂型基质是油相与水相借乳化剂的作用在一定温度下混合乳化,最后在室温下形成半固体的基质,分为水包油(0/W)型和油包水(W/o)型两类。与乳蚀液型液体药刘相似,乳剂型基质是由油相、水相和乳化剂三部分组成的,常用的油相如硬脂酸、蜂蜡、石蜡、高级醉(十八醇)、凡士林等,有时为了调节稠度,也可加人一定量液状石蜡,植物油等。常用的乳化剂有皂类、月桂醇硫酸钠、多元醇的脂肪酸、聚山梨醋类、脱水山梨坦、乳化剂0P等。
O/W型乳剂基质能与大量水混合,基质含水量较高,无油腻性,易洗除,色白如雪,故有“雪花膏”之称书W/O型乳剂基质较不含水的油脂性基质油腻性小,易涂布,且使用后水分从皮肤蒸发时有缓和的冷却作用,故有“冷霜”之称。
乳剂型基质具有以下特点①乳化剂的存在使乳剂型基质比油脂性基质易于用水洗除;
②乳化剂的表面活性作用对水和油均有一定的亲和力,可与创面渗出物或分泌物混合,促进药物与表皮接触,药物的释放、穿透皮肤的性能均比油脂性基质强。
此类基质也存在一些不足,如O/W型基质外相含水量多,在贮存过程中易霉变,常需加入防腐剂;同时水分易挥发而使软膏变硬,故常加人甘油、丙二醇、山梨醇等作保湿剂,一般用量为5%-20%遇水不稳定的药物,如四环素、金霉素等不宜用乳剂型基质制备软膏当o/W型软膏用于分泌物较多的皮肤病,如湿疹时,其吸收的分泌物可重新透人皮肤(称反向吸收)而使炎症恶化。须注意避免。
通常乳剂型基质适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤痰痒症,忌用于糜烂、溃疡、水疮及脓肿症。
2。常用乳化剂
(1)皂类有一价皂、二价皂和三价皂等。一价皂常为一价金属离子(如钠、钾、接)的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺等有机碱与脂肪酸作用生成的新生皂,其HLB值在15-18之
间,亲水性强于亲油性,易形成O/W型的乳剂型基质。硬脂酸是最常用的脂肪酸,其用量为基质总质量的10%-25%,主要为油相成分,并与碱反应形成新生皂,未反应的部分存在于油相中,被分散而成乳粒,并可增加基质翻度。用硬脂酸制成的乳剂型基质。外观光滑美观,涂于皮肤,水分蒸发后留有一层硬脂酸薄膜而具有保护作用。但单用硬脂酸为油相制成的基质润滑作用小,故常加人适宜的油脂性物质如凡士林、液体石蜡调节稠度和涂展性。以硬脂酸钠(钠皂)为乳化剂制成的乳剂型基质较硬,硬脂酸钾(钾皂)有软肥皂之称,制得的基质较为柔软,而以新生有机铁皂为乳化剂制成的基质较为细腻、光亮美观。
钙、镁、铝等硬脂酸盐(二价皂和三价皂)的HLB值较小,是W/O型乳化剂,因其钻度较大,形成的乳剂也较稳定。
〔例1]硬脂酸三乙醇胺为乳化刘制成的基质
处方:
硬脂酸120g三乙醇胺4g
液体石蜡60g甘油50g
凡士林10g蒸馏水加至1000g
羊毛脂50g制法:取硬脂酸、单硬脂酸甘油醋、液体石蜡、几士林和羊毛脂置容器内,在水浴上加热融化至70-80°C为油相;另取三乙醇胺、经苯乙酷、甘油和蒸馏水适量。加热至70-80°C为水相,水相慢慢倒人油相中,边加边搅拌,至乳化完全,放冷即得。
注:①本品为O/W型乳剂型软青基质。②本处方中三乙醇胶与部分硬脂酸形成的有机肢皂为O/W型乳化剂,单硬脂酸甘油赌能增加油相的吸水能力,在O/w型乳剂基质中作德定荆。液体石蜡和凡土林为调节基质稠度用羊毛脂为增加基质的吸水量。甘油为保湿剂。经苯乙酯为防腐刘。③本基质不宜与酸性或当碱性药物配伍,忌与阳离子药物和阳离子表面活性剂合用。
〔例2〕含多价钙皂的乳剂型基质
处方:
:取硬脂酸、单硬脂酸甘油醋、蜂蜡、地蜡在水浴上加热熔化,再加人液体石蜡、白凡士林、双硬脂酸铝,加热至85C,另将氢氧化钙(上清液)、轻苯乙醋溶于蒸馏水中,加热至85C,逐渐加人油相中,边加边搅拌,直至冷凝。
注:处方中氢氧化钙与部分硬脂酸作用形成的钙皂,以及处方中的双硬脂酸铝均为W/0型乳化剂。
⑵脂肪醇硫酸钠类常用的有月桂醇硫酸钠(SDS-Na),又称十二烷墓硫酸钠,属阴离子型乳化剂,本品HLB值为40。因此常与其他W/O型乳化剂合用以调节到适当的HLB值,其常用的辅助乳化剂有十六醇鲸蜡醇或十八醉硬脂醉、单硬脂酸甘油酷、脂肪酸山梨坦类等。
⑶高级脂肪醇及多元醇醋类十六醇和十八醉均有一定的吸水能力,可形成W/O型乳剂型基质,在O/W型乳刘基质中可增加乳荆的稳定性和稠度。
(4)脂肪酸山梨坦和聚山梨醋类两者均为非离子型表面活性剂,-,为W/O型乳化剂,--,为O/W型乳化刘•它们均可单独作软膏的乳化剂,,如尼泊金类、苯甲酸等,但可适当增加防腐剂用量予以克服,也可改用山梨酸、洗必泰、氯甲酚等防腐剂。
〔例3]含聚山梨脂类为主要乳化剂的乳剂型基质
处方:
聚山梨醋8044g油酸山梨坦16g
硬月旨酸60g硬脂醇60g
液体石蜡90g白凡士林60g
甘油100g山梨随2g
落馏水加至1000g
制法:将油相成分(硬脂酸、硬脂醇,液体石蜡、白凡士林及油酸山梨坦)与水相(聚山梨酷80、甘油、山梨酸及水)分别加热至800C,将油相加人水相,边加边搅拌至冷凝成乳剂型基质
注:聚山梨酷80为主要的乳化荆,油酸山梨坦可调节HLB值以形成稳定的O/,,山果酸为防腐剂
⑸聚氧乙烯醚的衍生物主要有平平加O,乳化刘OP等前者为脂肪醇聚氧乙烯醚类,后者为烷基酚聚氧乙烯醚类•两者均是非离子型表面活性剂,属O/W型乳化剂,单独使用不能制成稳定的乳剂型基质,,均耐酸、耐碱、耐金属盐,但水溶液中如有大量的金属离子如铁、锌、铜等时,,。
(三)、淀粉甘油、纤维素衍生物、,无油腻性,易涂布,,多用于湿润、糜烂创面,有利于分泌物的排除,也常用于腔道膜,常作为防油
,不德定,易霉败,水分易蒸发,一般要求加人防腐剂和保湿剂.
⑴甘油明胶由IO%-30%的甘油、1%-3%的明胶与水加热制成•本品温热后易涂布,涂后形成一层保护膜,‘特别适合于含维生素类的营养性软膏.
⑵淀粉甘油由7%-10%的淀粉、70Y,的甘油与水加热制成本品能与铜、锌等金属盐类配伍,可用作眼膏基质,因甘汕含量高,故能抑制微生物生长而较稳定
(3)纤维索衍生物类属于半合成品,常用的有甲基纤维紫(MC)和股甲基纤维素钠(CMGNa),前者溶于冷水,后者在冷、热水中均溶,浓度较高时呈凝胶状,以后者较常用竣甲基纤维素钠是阴离子〉u化合物,遇强酸及汞、铁、锌等重金属离子可生成不溶物聚乙二醇(PEG)类是高分子聚合物,药剂中常用平均分子量在300--6000者•随分子量由小到大,其物理状态由液体逐渐过渡到蜡状固体,实际应用时,,能与渗出液混合,易洗除,化学性质稳定,、、拜酸、
软膏基质对药物透皮吸收的影响由于皮肤具有类脂膜的性质,软膏中药物的释放、吸收,除与药物的溶解性和油水分配系数有关外,,基质中药物透皮吸收的强弱顺序是
0/W>W/0型〉油脂性基质月前所用的一些水溶性基质中药物的释放虽然快,但对药物的穿透作用影响不大,基质对药物透皮吸收影响主要表现如下:
1基质对药物的亲和力基质对药物的亲和力不应太大,否则会明显影响药物的释放,从而影响透皮吸收.
2•基质的pH值
,值时,这时药物的分子形式将显著增加,因而有利于药物透皮吸收.
基质对皮肤的水合作用皮肤外层角蛋白或其降解产物具有与水结合的能力,
质层肿胀疏松,减低组织的致密性,形成孔隙,促进了药物在角质层的扩散,%增加到50以上时,渗透性可增加4-,水合作用的强弱顺序为油腊性基质〉W/O型>0/W型〉水溶性基质
基质中可加人透皮吸收促进刘
如表面活性剂、二甲基11A、月桂氮卓酮(简称氮酮atone)等.
三、软膏荆的制备软膏剂的制备方法有研和法、熔和法和乳化法三种,应根据药物与基质的性质、:基质处理~软音配制-灌装~位装.
(一》基质的处理
基质处理主要是针对油脂性基质的,若质地纯净可直接取用,若混有机械性异物或工厂大量生产时,,用细布或七号筛趁热过滤,继续加热至
150°C约1小时.
药物的加人方法
药物不溶于基质时,,可先取少量基质或基质中的液体成分如液状石蜡、植物油、甘油等与药粉研成糊状,再逐渐与剩余的基质混匀;
药物可溶于基质时,油溶性药物溶解于液体油中,再与油脂性基质混匀;制成油脂性基质软膏剂:,制成水溶性基质软膏剂,水溶性药物也可用少量水溶解后,用羊毛脂等吸水性较强的油脂性基质吸收,然后加人到油脂性基质中,此类软膏剂多为溶液型;
半固体砧稠性药物,如鱼石脂,有一定极性,不易与凡士林很匀,可先与等量蓖麻油或羊毛脂混合后,再加人到凡士林等油脂性基质中;
共溶性成分共存时,如樟脑、薄荷脑、寮香草酚等可先研磨使其共熔后,再与基质混匀;单独使用时可用少量适宜溶剂溶解,再加入基质中馄匀或溶解;
中药浸出物为液体(如煎剂、流浸膏等)时,可先浓缩至稠膏状后,再加人基质中,如为固体浸膏,则可加少量水或稀醇等研成糊状后,再与基质混匀;
受热易破坏或挥发性药物,制备时又采用了熔和法或乳化法时,应等到基质冷却至
400C以下再加人,以减少破坏或损失。
制备方法与设备
主要用于半固体油脂性基质或主药对热不稳定的软膏制备(水溶性基质和乳剂型基质不适用).,大量生产时采用电动乳钵.
2熔和法
油脂性基质大量制备时,,,采用蒸发皿或蒸汽夹层锅进行,一般先将熔点较高的物质熔化,,,均应不断加以搅拌,使成品均匀光滑,、细腻、、混合后尚难制成均匀细腻的产品,,,开动后,辊筒转动,由于辊筒的转速不同,因此软膏通过辊筒的间隙受到辊碾和研磨,固体药物被研细且与基质混匀.
将处方中油溶性组分在一起加热至80C左右成为油相•用纱布过滤,另将水溶性组分溶于水中•加热到80弋或较油相温度略高时(防止两相混合时油相组分过早析出或凝结),两相混合,边加边搅拌,直至形成乳剂基质•在温度降低到
30弋时•再通过胶体磨或研磨机使基质更加均匀细腻。
孚涮型基质中水、油两相的混合方法有三种:①内相加人到外相中适用于小体积内相的孚涮系统;②外相加人到内相中,适用于多数乳剂系统•在混合过程中会发生乳剂转型,③两相同时加人,这种方法适用于大生产,需要一定的设备.
(四)举例
〔例1]维甲酸软膏
处方,
(斯盘一60)5g
丙二醇IOg()凡士林984g
制法取维甲酸、丙二醇、维生素E和脱水山梨醇硬脂酸醋(斯盘一60)共同研磨至均匀,再将凡士林少量多次加人,研匀,即得。
注:①维甲酸为维生素A的氧化产物(侧链上醉基氧化为段基).不溶于水、微溶于乙醉及盆仿,溶于乙醚•易氧化或见光变质•②维生家E在处方中起抗氧化作用,对皮肤也有营养作用•③脱水山梨硬脂酸〔斯盘-60)加人可帮助维甲酸和丙二醉分散。
〔例2〕尿素乳膏
处方:
尿素150g单硬脂酸甘油酯125g
白凡士林50g,液状石蜡260g
石蜡25g蜂蜡50g
甘油125g羟苯乙酯1g
制法取单硬脂酸甘油醋、白凡士林、液状石蜡、石蜡,蜂蜡、脱水山梨醇油酸醋、乳化剂OP(油相)•另取尿素、甘油、依地酸二钠、经苯乙醋及适量燕馏水(水相),两相分别置适当容器中,加热至熔化或溶解,并保持70弋左右,将水相缓缓加人油相中,按同一方向随加随搅拌,至凝即得
注①本品为油包水型乳膏•②尿素又称碳酞胺或脉,易溶于水((1-D•其水溶液受热或久贮可分解,放出氨及二氧化碳,故加甘油以防止水解,且在配制时,水溶液艰度不宜超过80乜
四、软膏剂的质量评定
软膏剂的质量评定主要包括药物含量测定、物理性状检查、刺激性、稳定性检酗、装量检查、微生物限度检查、软膏剂中药物的释放、穿透、。