文档介绍：第一节遗传药理学的产生和发展
“遗传药理学”一词来自“,其广义定义是研究任何有生命的物种
因先天性遗传变异而发生的对外源性物质( )反应异常的一门科学。因此,遗传
药理学原则适用于所有的生物体,包括细菌、昆虫、哺乳动物、植物等。这符合古希腊时关
于“”一词的含义,因其时“”一词包括魔力、药物、毒物,也就
是说这一词不只是指的药物,而且意在“外源性物质”,即在宿主体外生成的具有生物活性
的物质,和“内源性物质( ,如激素相对应。然而,在现代,前缀“”常
表示狭义的“药物”,因此,现今的遗传药理学就被限定在研究机体遗传变异引起的药物反
应异常的范围之内。而遗传学家和其他领域的学者,将对环境化合物引起的各种反应称为
“生态遗传学( ,有时也用“毒物遗传学( ”或者“环境遗传学
”等词。农学家关心的杀虫剂耐受性或者细菌学家关心的细菌对
抗生素的耐受性,实际都与遗传药理学现象有关,但他们倾向于称之为反应变异,而不涉
及遗传药理学。
一、遗传药理学的起源
早在世纪后半叶,就发现许多药物进入体内后需经生物转化后才排出体外。在
发现遗传规律后,法国和英国等提出了遗传物质在药物的体内转
化中起决定作用的理论,他们又几乎同时将遗传物质和体内药物转化酶联系在一起。
认为是酶参与了外源性物质在体内的转化过程,并认定缺乏这类酶的个体不具有
药物转化机制。于年进一步认为缺损基因的遗传可引起特异性酶缺失,从而
导致诸如白化病、尿黑酸尿、胱氨酸尿、戊糖尿等疾患,他称这些异常为“先天性代谢缺
陷”,并进而在年指出,个体对药物反应的差异是遗传结构的差异所致。
二、遗传药理学的发展
遗传药理学较重要的发展时期是在世纪年代, 和正式将遗传
药理学作为一门药理学分支提出来。在年认为对药物的异常反应有时是
由于遗传决定的酶缺损而引起的, 则于年首先使用“遗传药理学(
”这一名词。在这年当中,研究者们获得了很多证据支持遗传缺损和药物异常
反应之间的联系。
在遗传药理学发展过程中具有里程碑意义的工作有: 年, 等发现对伯
氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低,是由于葡萄糖磷酸脱氢酶( )的缺乏所
致。②Kalow和Genest于1957年证实对肌松药琥珀胆碱的异常反应是血清胆碱酯酶的
低亲和力变异所致,而不是胆碱酯酶含量不足引起。他们建立了一种简单而有效的体外试
验方法,用血清或血浆来诊断对药物的高敏个体,区别非典型性、杂合子携带者和纯合子
普通胆碱酯酶3种表型。③Evans等于1960年报告的关于异烟腆代谢率的遗传控制和
慢、快乙酰化代谢者的区分,为遗传药理学的一项经典研究。这一研究至今仍然是如何研
究药代动力学遗传性状的模板。
近20年来,遗传药理学的发展迅速,表现在细胞色素P450氧化代谢酶超家族中的一
系列特异性氧化酶被纯化;其代谢底物,特别是具有遗传性缺陷的一些氧化酶的特异性底
物被大量发现。而且,从DNA水平对一些遗传药理学现象进行了深入研究,从而阐明了
引起变异的特异性核苷酸突变和由这些突变产生的异常蛋白质的遗传基础。具有分子缺
陷的药物代谢酶被不断发现,研究手段也在不断改善。随着基础研究的进展,对遗传缺损
引起的异常临床表现及不良反应有了更多的认识,同时新的遗传药理学诊断方法也在临
床中得到应用。
三、人类基因组计划促进了遗传药理学的发展
20世纪80年代后期开始的人类基因组研究计划(human genome project, HGP)是当
前国际生物医学领域内的一项具有重大意义的研究项目。自1990年10月美国正式启动
人类基因组计划以来,我国和英国、德国、法国、丹麦、意大利、日本等国家相继开展了人类
基因组研究。人类基因组计划的总体目标是用15年(1990~2005年)的时间完成人类所
有24条染色体的3X109bp(碱基对)核苷酸序列分析。计划内容包括人类基因组作图(遗
传图谱、物理图谱及序列分析);基因鉴定;基因组研究技术的建立、创新和改进;模式生物
基因组的作图和测序;信息系统的建立、信息的储存、处理及相应软件的开发;人类基因组
计划有关的理论、法律和社会问题的研究;研究人员的培训;技术转让及产业开发;研究计
划的外延。
人类基因数估计为60000~70000,其核昔酸系列约含总数为30亿个碱基对。自这
一计划开始以来,完成作图的基因数逐年迅猛增加。在计划开始前,大约只有5000个基因
被作图,但到1996年,则增加到16000个基因,而到1998年,则达到30261个,几乎完成
一半(图1一1)。
人类基因组计划的实施对遗传药理学