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专利名称:包含二芳基***的化合物和组合物及其作为类固醇激素核受体调节剂的用途的制作方法
专利说明包含二芳基***的化合物和组合物及其作为类固醇激素核受体调节剂的用途发明领域本发明描述了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物以及使用此类化合物治疗或预防与类固醇激素核受体活性相关的疾病或病症的方法。
背景技术:
类固醇激素核受体代表核激素受体超家族的亚类。根据相关配体如此命名的类固醇激素核受体包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)、雌激素受体(ER)以及孕***受体(PR),其中所述的相关配体以其天然状态与受体复合。MR在上皮组织、心脏、肾、脑、血管组织和骨中表达。醛固***是MR的内源配体,并且主要在肾上腺、心脏、脑和血管中合成。一些不利影响归因于醛固***,例如钠/水潴留、肾纤维化、血管炎症、血管纤维化、内皮功能障碍、冠状炎症、冠状血流下降、室性心律失常、心肌纤维化、心室肥大以及对心血管系统主要是心脏、维管结构和肾的直接损害。醛固***对所有靶器官的作用都通过激活MR受体。GR在几乎所有的组织和器官系统中表达,并且对中枢神经系统功能的完整性以及维持心血管、代谢和免疫稳态至关重要。
发明概述一方面,化合物包含二芳基***结构。在一个实施方案中,此类二芳基***化合物是二杂芳基***化合物。在另外的或可选择的实施方案中,此类二杂芳基***化合物的杂芳基之一包括2,3-二氮杂萘结构;在另外的或可选择的实施方案中,此类二杂芳基***化合物的杂芳基之一包括含CN基团的五元环。
另一方面是包含二芳基***结构的此类化合物在调节核受体中的用途。在一个实施方案中,此类二芳基***化合物是二杂芳基***化合物。在另外的或可选择的实施方案中,此类二杂芳基***化合物的杂芳基之一包括2,3-二氮杂萘结构;在另外的或可选择的实施方案中,此类二杂芳基***化合物的杂芳基之一包括含CN基团的五元环。
另一方面是包含二芳基***结构的此类化合物在治疗疾病或病症中的用途或者在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途,其中调节至少一种核酸受体活性可以预防、抑制或改善疾病或病症的病理学和/或症状。在一个实施方案中,此类二芳基***化合物是二杂芳基***化合物。在另外的或可选择的实施方案中,此类二杂芳基***化合物的杂芳基之一包括2,3-二氮杂萘结构;在另外的或可选择的实施方案中,此类二杂芳基***化合物的杂芳基之一包括含CN基团的五元环。在一个实施方案中,核受体是类固醇激素核受体。
另一方面是包含含二芳基***结构的此类化合物的药物组合物。在一个实施方案中,此类二芳基***化合物是二杂芳基***化合物。在另外的或可选择的实施方案中,此类二杂芳基***化合物的杂芳基之一包括2,3-二氮杂萘结构;在另外的或可选择的实施方案中,此类二杂芳基***化合物的杂芳基之一包括含CN基团的五元环。
另一方面是制备包含二芳基***结构的此类化合物的方法。在一个实施方案中,此类二芳基***化合物是二杂芳基***化合物。在另外的或可选择的实施方案中,此类二杂芳基***化合物的杂芳基之一包括2,3-二氮杂萘结构;在另外的或可选择的实施方案中,此类二杂芳基***化合物的杂芳基之一包括含CN基团的五元环。
另一方面是具有式(1)结构的化合物及其可药用盐、可药用N-氧化物、药物活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物
其中,(a)A是CR3=CR4、N=CR4、CR3=N或CR3R3’;Q是CR5=CR6、N=CR6、CR5=N或CR6R6’;L是CR9或N;Z是CR8或N;(b)R1选自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任选取代的选自下列的基团-L1-烷基、-L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳基,其中L1选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-;其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤
-C1-6烷氧基;(c)R2选自H和任选取代的选自下列的基团-L2-烷基、-L2-环烷基、-L2-杂烷基、-L2-卤烷基、-L2-芳基、-L2-杂环烷基和-L2-杂芳基,其中L2选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-;其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基;R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任选取代的选自下列的基团-L3-烷基、-L3-环烷基、-L3-杂烷基、-L3-卤烷基、-L3-芳基、-L3-杂环烷基和-L3-杂芳基,其中L3选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-;其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6烷氧基,或者R2和R3一起形成任选取代的4至8元环;其中环是杂环、环烷基或芳基;(d)R7选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团-L4-H、-L4-烷基、-L4-环烷基、-L4-杂烷基、-L4-卤烷基、-L4-芳基、-L4-杂环烷基和-L4-杂芳基,其中L4选自键、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亚烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-;其中所述的任选取代基选自H、卤素、***基、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷氧基、C1-C4硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、卤芳基、杂芳基、卤杂芳基和
NR10R11;(e)R10和R11独立地选自C1-C6烷基和C1-C6卤烷基,或者R10和R11一起形成任选取代的3至8元杂环;(f)X是O、N或S;(g)Y是O、N或S;条件是当L是N并且Z是C时,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自不是H。
在前述方面的一个实施方案中,L是N。在该方面的另外的或可选择的实施方案中Z是N。在该方面的另外的或可选择的实施方案中X是S。在该方面的另外的或可选择的实施方案中L是N并且X是S。在该方面的另外的或可选择的实施方案中Z是N并且X是S。在该方面的另外的或可选择的实施方案中A是CR3=CR4并且Q是CR5=CR6。在该方面的另外的或可选择的实施方案中A是CR3=CR4并且Q是N=CR6。在该方面的另外的或可选择的实施方案中A是CR3=N并且Q是CR5=CR6。
在另外的实施方案中,化合物具有以下结构之一
在任何六个前述结构的另外的实施方案中,R1是烷基。在另外的实施方案中,R1选自***、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、2-己基和3-己基。在另外的或可选择的实施方案中,R2选自H、烷基和-C(O)-烷基。在另外的或可选择的实施方案中,R3是H。在另外的或可选择的实施方案中,R4是H。在另外的或可选择的实施方案中,R5是H。在另外的或可选择的实施方案中,
R6是H。在另外的或可选择的实施方案中,R7是任选取代的选自下列的基团L4-芳基、-L4-杂环烷基和-L4-杂芳基。在另外的或可选择的实施方案中,L4选自键、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亚烷基、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NH-。
在该方面的另外的或可选择的实施方案中,具有式(1)结构的化合物选自
和
在该方面的另外的或可选择的实施方案中,具有式(1)结构的化合物选自
和
另一方面是调节至少一种类固醇激素核受体活性的方法,该方法包括将至少一种类固醇激素核受体与具有式(1)结构的化合物或其可药用盐、可药用N-氧化物、药物活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物接触,
其中(a)A是CR3=CR4、N=CR4、CR3=N或CR3R3’;Q是CR5=CR6、N=CR6、CR5=N或CR6R6’;L是CR9或N;Z是CR8或N;(b)R1选自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任选取代的选自下列的基团-L1-烷基、-L1-环烷基、-L1-杂烷基、-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳基,其中L1选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-;其中所述的任选取代基选自卤素、
OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6烷氧基;(c)R2选自H和任选取代的选自下列的基团-L2-烷基、-L2-环烷基、-L2-杂烷基、-L2-卤烷基、-L2-芳基、-L2-杂环烷基和-L2-杂芳基,其中L2选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-;其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基;R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任选取代的选自下列的基团-L3-烷基、-L3-环烷基、-L3-杂烷基、-L3-卤烷基、-L3-芳基、-L3-杂环烷基和-L3-杂芳基,其中L3选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-;其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6烷氧基;或者R2和R3一起形成任选取代的4至8元环;其中环是杂环、环烷基或芳基;(d)R7选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团-L4-H、-L4-烷基、-L4-环烷基、-L4-杂烷基、-L4-卤烷基、-L4-芳基、-L4-杂环烷基和-L4-杂芳基,其中L4是选自键、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亚烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-;其中所述的任选取代基选自H、卤素、***基、OH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷氧基、C1-C4
硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、卤芳基、杂芳基、卤杂芳基和NR10R11;(e)R10和R11独立地选自C1-C6烷基和C1-C6卤烷基,或者R10和R11一起形成任选取代的3至8元杂环;(f)X是O、N或S;(g)Y是O、N或S。
在该方面的另外的或可选择的实施方案中,式(1)化合物直接与至少一种类固醇激素核受体接触。在该方面的另外的或可选择的实施方案中,接触是在体外发生的。在该方面的另外的或可选择的实施方案中是在体内发生的。
在该方面的另外的或可选择的实施方案中,L是N。在该方面的另外的或可选择的实施方案中,Z是N。在该方面的另外的或可选择的实施方案中,X是S。在该方面的另外的或可选择的实施方案中,L是N并且X是S。在该方面的另外的或可选择的实施方案中,Z是N并且X是S。在该方面的另外的或可选择的实施方案中,A是CR3=CR4并且Q是CR5=CR6。在该方面的另外的或可选择的实施方案中,A是CR3=CR4并且Q是N=CR6。在该方面的另外的或可选择的实施方案中,A是CR3=N并且Q是CR5=CR6。
在另外的实施方案中,化合物具有以下结构之一
在任何六个前述结构的另外的实施方案中,R1是烷基。在另外的实施方案中,R1选自***、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、2-己基和3-己基。在另外的或可选择的实施方案中,
R2选自H、烷基和-C(O)-烷基。在另外的或可选择的实施方案中,R3是H。在另外的或可选择的实施方案中,R4是H。在另外的或可选择的实施方案中,R5是H。在另外的或可选择的实施方案中,R6是H。在另外的或可选择的实施方案中,R7任选取代的选自下列的基团L4-芳基、-L4-杂环烷基和-L4-杂芳基。在另外的或可选择的实施方案中,L4选自键、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亚烷基、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NH-。
在该方面的另外的或可选择的实施方案中,具有式(1)结构的化合物选自
和
在该方面的另外的或可选择的实施方案中,具有式(1)结构的化合物选自
和
另一方面是包含至少一种具有式(1)结构的化合物或其可药用盐、可药用N-氧化物、药物活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物与一种或多种适合的赋形剂混合的药物组合物
其中(a)A是CR3=CR4、N=CR4、CR3=N或CR3R3’;Q是CR5=CR6、N=CR6、CR5=N或CR6R6’;L是CR9或N;Z是CR8或N;(b)R1选自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任选取代的选自下列的基团-L1-烷基、-L1-环烷基、-L1-杂烷基、
-L1-卤烷基、-L1-芳基、-L1-杂环烷基和-L1-杂芳基,其中L1选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-;其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6烷氧基;(c)R2选自H和任选取代的选自下列的基团-L2-烷基、-L2-环烷基、-L2-杂烷基、-L2-卤烷基、-L2-芳基、-L2-杂环烷基和-L2-杂芳基,其中L2选自键、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-;其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、卤-C1-6烷氧基、芳基、卤芳基和杂芳基;R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9独立地选自H、卤素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任选取代的选自下列的基团-L3-烷基、-L3-环烷基、-L3-杂烷基、-L3-卤烷基、-L3-芳基、-L3-杂环烷基和-L3-杂芳基,其中L3选自键、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-;其中所述的任选取代基选自卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基和卤-C1-6烷氧基;或者R2和R3一起形成任选取代的4至8元环;其中环是杂环、环烷基或芳基;(d)R7选自H、卤素和任选取代的选自下列的基团-L4-H、-L4-烷基、-L4-环烷基、-L4-杂烷基、-L4-卤烷基、-L4-芳基、-L4-杂环烷基和-L4-杂芳基,其中L4选自键、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亚烷基、