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专利名称:吡嗪***蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域:
本发明涉及起到蛋白酶抑制剂作用的新颖化合物,特别涉及一类新颖的凝血酶抑制剂。
相关技术
蛋白酶是在单一的、特定地肽键上分解蛋白质的酶。蛋白酶可以分为四类丝氨酸、硫醇或半胱氨酰、酸或天冬氨酰、和金属蛋白酶(Cuypers等《生物化学杂志》2577086(1982))。蛋白酶对各种生物学活性来说都是必需的,例如消化、血块的形成与溶解、生殖、和对外来细胞与器官的免疫反应。在人和其他动物中,异常的蛋白水解作用与大量疾病状态有关。人嗜中性蛋白酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶G是引起以组织破坏为标志的疾病状态的原因。这些疾病状态包括肺气肿、类风湿性关节炎、角膜溃疡和肾小球性肾炎(Barret《酶抑制剂药物》Sandler,ed.,UniversityParkPress,Baltimore(1980))。其他蛋白酶、例如纤溶酶、C-1酯酶、C-3转化酶、尿激酶、纤溶酶原激活物、顶体蛋白和激肽释放酶,在哺乳动物的正常生物学功能中扮演关键角色。在很多情况下,在对哺乳动物进行治疗的过程中瓦解一种或多种蛋白水解酶的功能是有益的。
丝氨酸蛋白酶例如包括弹性蛋白酶(人白细胞)、组织蛋白酶
G、纤溶酶、C-1酯酶、C-3转化酶、尿激酶、纤溶酶原激活物、顶体蛋白、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、Xa因子和激肽释放酶。
人白细胞酯酶是由多形核白细胞在炎症部位释放的,因此是大量疾病状态的诱因。组织蛋白酶G是另一种人嗜中性丝氨酸蛋白酶。具有抑制这些酶活性的能力的化合物预期具有抗炎作用,可用于痛风、类风湿性关节炎和其他炎性疾病的治疗以及肺气肿的治疗。胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶是消化酶。这些酶的抑制剂可用于治疗胰腺炎。尿激酶和纤溶酶原激活物的抑制剂可用于治疗细胞过度生长的疾病状态,例如良性前列腺肥大、前列腺癌和牛皮癣。
丝氨酸蛋白酶中的凝血酶在止血和血栓形成中占据核心地位,作为一种多因子蛋白质,对血小板、内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞、心脏和神经元诱发大量作用。凝固级联通过内部途径的激活(接触激活)或外部途径的激活(通过血浆暴露于非内皮表面下、对血管壁的损伤或组织因子释放而激活)导致一系列集中于凝血酶的生化反应。凝血酶分解纤维蛋白原,最终导致形成止血栓(血块形成),通过细胞表面凝血酶受体的独特的蛋白水解作用有效地激活血小板(Coughlin《血液学讨论会》31(4)270-277(1994)),通过一种反馈机理自我扩增它本身的产生。因此,凝血酶功能抑制剂对心血管疾病和非心血管疾病患者具有治疗的可能。
Xa因子是凝固途径中的另一种丝氨酸蛋白酶。Xa因子与磷脂膜上的Va因子和钙联合形成凝血酶原酶复合物。该凝血酶原酶复合物然后将凝血酶原转化为凝血酶(Claeson《血液凝固和纤维蛋白溶解》5411-436(1994);Harker《血液凝固和纤维蛋白溶解》5(增刊1)S47-S58(1994))。Xa因子抑制剂被认为优于直接抑制凝血酶的试剂,这是因为直接的凝血酶抑制剂仍然允许有显著的新的凝血酶生成(LefkovitsandTopol《循环》90(3)1522-1536(1994);Harker《血液凝固和纤维蛋白溶解》5(增刊1)S47-S58(1994))。
血管内血栓的体内诊断成像法以前已有报道。这些成像法使用可检测的用放射性原子或顺磁性原子标记的化合物。例如,用γ放射体In-111标记的血小板可以用作显像剂,用于检测血栓(Thakur,《血栓研究》9345(1976);Powers等《神经病学》32938(1982)。用Tc-99m标记的血栓溶解酶链激酶已被提出用作显像剂(Wong,美国专利4418052(1983))。来源于金黄色酿脓葡萄球菌的、用γ放射体I-125和I-131标记的蛋白A的纤维蛋白结合域已被提出用作显像剂(Pang,美国专利5011686(1991))。对纤维蛋白(相对纤维蛋白而言)具有特异性、并且用Tc-99m标记的单克隆抗体已被提出用作显像剂(Berger等,美国专利5024829(1991);Dean等,美国专利4980148(1990))。顺磁性造影剂二亚乙三***五乙酸钆在通过溶栓治疗的急性心肌梗塞患者的磁共振成像中的用途已有报道
(DeRoos等《国际心血管成像杂志》7133(1991))。放射性标记和顺磁性标记的α-***酰***衍生物也已被提出用作血栓显像剂(Abelman等,美国专利5656600)。
对非肽类化合物的需求继续存在着,该化合物是有效的和选择性蛋白酶抑制剂,比当前可得到的蛋白酶抑制剂具有较高生物利用度和较少副作用。因此,以有效的抑制能力和较低的哺乳动物毒性为特征的、新型有效的蛋白酶抑制剂可能是各种疾病状态的有价值的治疗剂,包括对大量哺乳动物蛋白水解的疾病状态的治疗。
发明概述
本发明涉及新颖的氨基胍(肼基脒)与烷氧基胍(烷氧基氨基脒)吡嗪***(pyrazinone),见下式I。也提供了制备式I化合物的方法。本发明的新化合物是有效的蛋白酶抑制剂,尤其是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶,例如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶和Xa因子。某些化合物通过直接、选择性抑制凝血酶表现抗凝血酶活性,或者是可用于生成具有抗凝血酶活性的化合物的中间体。还提供了抑制或治疗哺乳动物异常蛋白水解的方法,和治疗哺乳动物血栓形成、局部缺血、中风、再狭窄或炎症的方法,也就是将有效量的式I化合物给药。
本发明包括一种组合物,用于抑制哺乳动物血小板的损失、抑制血小板聚集物的形成、抑制纤维蛋白的形成、抑制血栓形成、和抑制栓塞物形成,该组合物在药学上可接受的载体内包含本发明化合物。这些组合物可选地可以包括抗凝剂、抗血小板剂和溶栓剂
。该组合物可以加入到血液、血液制品或哺乳动物器官中,以达到所需的抑制作用。
也提供了抑制或治疗哺乳动物异常蛋白水解的方法,和用于治疗下述的方法心肌梗塞;不稳定的绞痛;中风;再狭窄;深静脉血栓;由创伤、脓毒症或肿瘤转移导致的播散性血管内凝血;血液透析;心肺旁路术;***呼吸窘迫综合征;内***性休克;类风湿性关节炎;溃疡性结肠炎;硬结;转移;化疗过程中的凝固性过高;阿耳茨海默氏病;Down氏综合征;眼内纤维蛋白形成;和伤口愈合。本发明化合物的其他用途是作为抗凝剂,包埋在或者物理连接于用于装置制造的材料中,该装置用于血液采集、血液循环和血液贮存,例如导管、血液透析仪器、血液采集注射器与试管、血线(bloodlines)与斯滕特氏印模(stents)。
本发明也包括用于减少哺乳动物表面血栓形成的方法,是将本发明化合物以共价或非共价方式结合在该表面上。
另一方面,本发明包括可用于哺乳动物体内血栓成像的组合物,该组合物包含能够在体外被检测的本发明化合物。优选的组合物包含本发明化合物和一种可检测的标记,例如放射性或顺磁性原子。
另一方面,本发明提供可用于哺乳动物体内血栓成像的诊断组合物,该组合物包含药学上可接受的载体和诊断学上有效量的本发明化合物或组合物。
另一方面,本发明包括可用于哺乳动物体内血栓成像的方法。
优选实施方式的详细说明
本发明化合物包括式I化合物
或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐;其中
W是氢、R1、R1OCO、R1CO、R1(CH2)sNHCO或(R1)2CH(CH2)sNHCO,其中的s是0-4;
R1是
R2,
R2(CH2)tC(R12)2,其中的t是0-3,每个R12可以是相同或不同的,
(R2)(OR12)CH(CH2)p,其中的p是1-4,
(R2)2(OR12)C(CH2)p,其中的p是1-4,
R2C(R12)2(CH2)t,其中的t是0-3,每个R12可以是相同或不同的,其中的(R12)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基代表的环,
R2CF2C(R12)2(CH2)q,其中的q是0-2,每个R12可以是相同或不同的,其中的(R12)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基代表的环,
R2CH2C(R12)2(CH2)q,其中的q是0-2,每个R12可以是相同或不同的,其中的(R12)2也可以与相邻的C形成一个由C3-7环烷基代表的环,
(R2)2CH(CH2)r,其中的r是0-4,每个R2可以是相同或不同的,其中的(R2)2也可以与CH形成一个由C3-7环烷基、C7-12二环烷基、C10-16三环烷基代表的环,或者形成一个5至7元单环或二环的杂环,该杂环可以是饱和或不饱和的,并含有一至三个选自N、O和S的杂原子,
R2O(CH2)p,其中的p是2-4,
(R2)2CF(CH2)r,其中的r是0-4,每个R12可以是相同或不同的,其中的(R12)2也可以与C形成一个由C3-7环烷基、C7-12二环烷基、C10-16三环烷基代表的环,或者形成一个5至7元单环或二环的杂环,该杂环可以是饱和或不饱和的,并含有一至三个选自N、O和S的杂原子,
其中的s是0或1,或
R2CF2C(R12)2;
R2是
苯基、萘基或联苯基,它们每个是未取代的或者被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、CF3、OCF3、COOH、CONH2或SO2NH2取代,
一个5至7元单环或9至10元二环的杂环或非杂环,该环可以是饱和或不饱和的,其中的杂环含有一至四个选自N、O
和S的杂原子,其中的杂环或非杂环是未取代的或者被卤素或羟基取代,
C1-7烷基,它是未取代的或者被一个或多个羟基、COOH、氨基、芳基、C3-7环烷基、CF3、N(CH3)2、-C1-3烷基芳基、杂芳基或杂环烷基取代,
CF3,
C3-7环烷基,它是未取代的或者被芳基取代,
C7-12二环烷基,或
C10-16三环烷基;
R3是
氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、可选被取代的芳基、可选被取代的芳烷基、可选被取代的杂芳基、三******、卤素、羟基烷基、***基、硝基、甲酰氨基、-CO2RX、-CH2ORX或-ORX,
其中的RX在每种情况中独立地是氢、烷基或环烷基之一,其中所述的烷基或环烷基可以可选地具有一个或多个不饱和度;
R4是氢或卤素;
R12是
氢,
苯基、萘基或联苯基,它们每个是未取代的或者被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、CF3、OCF3、COOH或CONH2取代,
一个5至7元单环或9至10元二环的杂环,该杂环可以是饱和或不饱和的,并含有一至四个选自N、O和S的杂原子,
C1-4烷基,它是未取代的或者被一个或多个羟基、COOH、氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基取代,
CF3,
C3-7环烷基,
C7-12二环烷基,或
C10-16三环烷基;
R5是氢、C1-4烷基或C2-4烯基;
R6是氢、烷基、烯基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基;
R7、R8、R9和R10独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基;
或者R7和R8一起形成-(CH2)u-,其中的u是2至7,优选为2至5,而R9和R10是如上所定义的;
或者R9和R10一起形成-(CH2)v-,其中的v是2至7,优选为2至5,而R7和R8是如上所定义的;
或者R7和R9一起形成-(CH2)y-,其中的y是0(一条键)或1至7,优选为0至4,而R8和R10是如上所定义的;
X是氧、NR11或CH=N(其中的N是键合在NR6上的),
其中的R11是氢、烷基、环烷基或芳基,其中所述的烷基、环烷基或芳基可以可选地被氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基、杂芳基、酰氨基、***基或三******取代;
Ra、Rb和Rc独立地是氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基氧基、***基或-CO2RW,
其中的RW是烷基、环烷基、苯基、苄基、
或
其中的Rd和Re独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或苯基,
Rf是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或苯基,Rg是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或苯基,Rh是芳烷基或C1-6烷基;
n是0至8;
m是0至6。
在一类化合物及其药学上可接受的盐中,R3是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基或CF3;优选为C1-4烷基,m和n各自是0至4。
在一小类该类化合物及其药学上可接受的盐中,R4是氢或卤素。
在一组该小类化合物及其药学上可接受的盐中,W是H或R1。
在一小组该组化合物及其药学上可接受的盐中,
R1是
R2,
R2(CH2)tC(R12)2,其中的t是0-3,每个R12可以是相同或不同的,