吡唑并[4,3－d]嘧啶衍生物的制作方法.docx

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专利名称::吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物的制作方法本申请是2000年10月11日提交的、、发明名称为“吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物”的中国专利申请的分案申请。本发明涉及一系列吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-***,它们抑制环鸟苷3’,5’-单磷酸磷酸二酯酶(cGMPPDE)。本发明化合物尤其是有力的选择性5型环鸟苷3’,5’-单磷酸磷酸二酯酶(cGMPPDE5)抑制剂,因此在各种治疗领域中具有实用性。本发明化合物对哺乳动物性机能障碍的治愈或预防具有重要意义。确切地说,本发明化合物对哺乳动物性功能障碍的治疗具有重要意义,例如雄性勃起功能障碍(MED)、阳痿、雌性性功能障碍(FSD)、阴蒂功能障碍、雌性***减退症、雌性性唤起障碍、雌性性疼痛症、雌性***高潮功能障碍(FSOD),以及由脊髓损伤引起的性功能障碍或选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)诱发的性功能障碍,但是显然还可用于治疗其它适用有效的选择性cGMPPDE5抑制剂的医学疾患。这类疾患包括早产、痛经、良性前列腺增生(BPH)、膀胱出口梗阻、尿失禁、稳定、不稳定与变异性(Prinzmetal)绞痛、高血压、肺性高血压、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、血管开放减少的疾患(例如经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)后)、外周血管疾病、中风、***盐诱发的耐药性、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、变应性鼻炎、眼部疾病与疾患
(例如青光眼、眼神经病、黄斑变性、眼内压升高、视网膜或动脉梗阻)和以肠运动性障碍为特征的疾病(例如肠应激综合征(IBS))。其它适用有效的选择性cGMPPDE5抑制剂并且可用本发明化合物治疗的医学疾患包括先兆子痫、川崎氏综合征、***盐耐药性、多发性硬化、糖尿病性肾病、神经病(包括自主与外周神经病,特别是糖尿病性神经病及其症状,例如胃轻瘫)、外周糖尿病性神经病、阿尔茨海默氏病、急性呼吸衰竭、牛皮癣、皮肤坏死、癌症、转移瘤、斑秃、坚果钳形食管、肛裂、痔疮、低氧性血管收缩以及血压在血液透析期间的稳定化。特别优选的疾患包括MED和FSD。PCT申请PCT/IB99/00519涉及一系列吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-***,它们抑制环鸟苷3’,5’-单磷酸磷酸二酯酶(cGMPPDE)。因而,本发明提供式(I)化合物或其药学上或兽医上可接受的盐、或者其药学上或兽医上可接受的溶剂化物,其中R1是C1至C6烷基或C3至C6链烯基、C3至C6环烷基或C4至C6环烯基,其中所述烷基可以是支链或直链的,其中若R1是C1至C3烷基,则所述烷基被下列一个或多个取代基取代;其中若R1是C4至C6烷基、C3至C6链烯基或C3至C6环烷基,则所述烷基、链烯基或环烷基可选择性地被下列一个或多个取代基取代;上述二者取代基选自羟基;C1至C4烷氧基;C3至C6环烷基;被一个或多个取代基取代的苯基,取代基选自C1至C3烷基、C1
至C4烷氧基、C1至C4卤代烷基、C1至C4卤代烷氧基、卤素、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11或CO2R11,其中所述卤代烷基和卤代烷氧基含有一个或多个卤原子;NR7R8、CONR7R8或NR7COR11,其中R7和R8各自独立地选自H、C1至C4烷基、C3至C4链烯基、CO2R9或SO2R9,其中所述烷基或链烯基可选择性地被C1至C4卤代烷基或C1至C4卤代烷氧基取代;Het1;Het2或Het3;或者R1是Het4或苯基,其中所述苯基可选择性地被一个或多个取代基取代,取代基选自C1至C4烷基、C3至C4链烯基、C1至C4烷氧基、卤素、CN、CF3、OCF3、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11、CO2R11;R2是C1至C4烷基、C3至C6链烯基或(CH2)n(C3至C6环烷基),其中n是0、1或2;R13是OR3或NR5R6;R3是可选择性地被一个或两个取代基取代的C1至C6烷基,取代基选自C3至C5环烷基、羟基、C1至C4烷氧基、苄氧基、NR5R6、苯基、Het1、Het2、Het3或Het4,其中C1至C6烷基和C1至C4烷氧基可以可选择性地终止于卤代烷基,例如CF3,其中C3-C5环烷基可以可选择性地被C1-C4烷基、羟基或卤素取代;C3至C6环烷基;Het1、Het2、Het3或Het4;R4是哌嗪-1-基磺酰基,在哌嗪基的4-位具有取代基R10,其中所述哌嗪基可选择性地被一个或两个C1至C4烷基取代,并且可选择性地是其4-N-氧化物的形式;R5和R6各自独立地选自H和可选择性地被C3
至C5环烷基或C1至C4烷氧基取代的C1至C4烷基,或者与它们所连接的氮原子一起构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基;R7和R8各自独立地选自H、C1至C4烷基、C3至C4链烯基、CO2R9或SO2R9;R9是可选择性地被C1至C4卤代烷基、C1至C4卤代烷氧基或苯基取代的C1至C4烷基,其中所述苯基可选择性地被一个或多个取代基取代,取代基选自可选择性地被C1至C4卤代烷基或C1至C4卤代烷氧基取代的C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、卤素、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11或CO2R11;R10是H;可选择性地被一个或两个取代基取代的C1至C4烷基,取代基选自羟基、NR5R6、CONR5R6、可选择性地被C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的苯基;C3至C6链烯基或Het4;R11是H、C1至C4烷基、C3至C4链烯基、CO(C1至C4烷基)或C1至C4卤代烷基;R12是C1至C4烷基、C3至C4链烯基、C1至C4卤代烷基或C1至C4卤代烷氧基;Het1是N-连接的4-、5-或6-元含氮杂环基,可选择性地含有另外一个或多个选自S、N或O的杂原子;Het2是含有O、S或N杂原子的C-连接的5-元杂环基,可选择性地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子;Het3是含有O或S杂原子的C-连接的6-元杂环基,可选择性地含有一个或多个选自O、S或N的杂原子,或者Het3是含有三个N杂原子的C-连接的6-元杂环基;Het4是C-连接的4-、5-或6-元杂环基,含有一个、两个或三个选自
S、O或N的杂原子;其中任意所述杂环基Het1、Het2、Het3或Het4可以是饱和的、部分不饱和的或芳香性的,其中任意所述杂环基可以可选择性地被一个或多个取代基取代,取代基选自C1至C4烷基、C3至C4链烯基、C1至C4烷氧基、卤素、CF3、CO2R11、COR11、SO2R12、NHR11或NHCOR12,和/或其中任意所述杂环基是苯并-稠合的;其条件是(a)若R1是C1至C3烷基,则Het1不是吗啉基或哌啶基,(b)若R1是被苯基取代的C1至C3烷基,则所述苯基不被C1至C4烷氧基、卤素、CN、CF3、OCF3或C1至C4烷基取代。正如将为化学家所承认的,通式(I)可以由区域异构的通式(IA)和(IB)所代表。因而,本发明提供式(IA)和(IB)化合物其中R1、R2、R4和R13是如上文所定义的。上述定义中,除非相反指示,具有三个或更多碳原子的烷基、烷氧基和链烯基以及具有四个或更多碳原子的烷酰基可以是直链或支链的。例如,C4烷基取代基可以是正-丁基(n-丁基)、异-丁基(i-丁基)、仲-丁基(sec-丁基)或叔-丁基(t-丁基)的形式。术语卤原子包括Cl、Br、F和I。卤代烷基和卤代烷氧基分别优选为-CF3和-OCF3。此处所定义的术语芳香性表示完全不饱和的系统。式(I)化合物含有一个或多个不对称碳原子,因此存在两种或更多立体异构型。若式(I)化合物含有链烯基或亚烯基,则还可以存在顺式(E)和反式(Z)异构现象。本发明包括式(I)化合物的个别立体异构体,酌情包括其个别互变异构型,及其混合物。利用常规工艺可以实现非对映异构体或顺式与反式异构体的分离,例如式
(I)化合物或其适合的盐或衍生物的立体异构混合物的分步结晶、.。式(I)化合物的个别对映异构体还可以这样制备,从对应的旋光纯中间体制备,或者利用适合的手性载体拆分对应的外消旋物,.,或者分步结晶由对应的外消旋物与适合的旋光活性酸或碱(视情况而定)的反应所生成的非对映异构盐。全部立体异构体都包括在发明的范围内。式(IA)和(IB)化合物还可以存在互变异构型,本发明包括它们的混合物和单个的互变异构体。本发明还包括式(I)、(IA)和(IB)化合物的放射性标记衍生物,它们适合于生物学研究。含有碱性中心的、本发明化合物药学上或兽医上可接受的盐例如是与无机酸、羧酸或有机磺酸所生成的无毒酸加成盐,无机酸例如氢***酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸。实例包括HCl、HBr、HI、硫酸盐或硫酸氢盐、***盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、camsylate、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐。本发明化合物还能与碱提供药学上或兽医上可接受的金属盐,确切地是无毒的碱金属与碱土金属盐。实例包括钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇***盐。,Sci.(药物科学杂志),66,1-19
,1977。本发明化合物药学上可接受的溶剂化物包括其水合物。在本发明化合物和各种盐的范围内还包括其多晶型。优选的一组式(I)、(IA)和(IB)化合物中,R1是C1至C6烷基或C3至C6链烯基,其中所述烷基或链烯基可以是支链或直链的,或者R1是C3至C6环烷基或C4至C6环烯基,其中若R1是C1至C3烷基,则所述烷基被下列一个或多个取代基取代;其中若R1是C4至C6烷基、C3至C6链烯基、C3至C6环烷基或C4至C6环烯基,则所述烷基、链烯基、环烷基或环烯基可选择性地被下列一个或多个取代基取代;上述二者取代基选自羟基;C1至C4烷氧基;C3至C4环烷基;被一个或多个取代基取代的苯基,取代基选自C1至C3烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4卤代烷基、C1至C4卤代烷氧基、卤素、CN、NO2、NHR11、NHCOR12、NHSO2R12、SO2R12、SO2NHR11、COR11或CO2R11,其中所述卤代烷基和卤代烷氧基含有一个或多个卤原子;NR7R8、CONR7R8或NR7COR11;Het1基团,它是N-连接的4-元含N杂环基;Het2基团,它是含有O、S或N杂原子的C-连接的5-元杂环基,可选择性地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子;Het3基团,它是含有O或S杂原子的C-连接的6-元杂环基,可选择性地含有一个或多个选自O、S或N的杂原子,或Het3基团,它是含有三个N杂原子的C-连接的6-元杂环基;其中R7、R8、R11和R12是如前文所定义的;或者R1是Het4基团,它是C-连接的4-
或5-元杂环基,含有一个选自S、O或N的杂原子;Het4基团,它是C-连接的6-元杂环基,含有一个、两个或三个选自S或O的杂原子;Het4基团,它是C-连接的6-元杂环基,含有三个氮杂原子;它是C-连接的6-元杂环基,含有一个或两个氮杂原子,它是被一个或多个取代基取代的,取代基选自C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、CO2R11、SO2R12、COR11、NHR11或NHCOR12,并且可选择性地包括另外选自S、O或N的杂原子;其中任意所述杂环基Het1、Het2、Het3或Het4酌情是饱和的、部分不饱和的或芳香性的,其中任意所述杂环基可选择性地被一个或多个取代基取代,取代基选自C1至C4烷基、C3至C4链烯基、C1至C4烷氧基、卤素、CO2R11、SO2R12、COR11或NHR11,其中R11是如前文所定丈的,和/或其中任意所述杂环基是苯并-稠合的;或者R1是被一个或多个取代基取代的苯基,取代基选自CF3、OCF3、SO2R12或CO2R12,其中R12是C1至C4烷基,它可选择性地被苯基、C1至C4卤代烷基或C1至C4卤代烷氧基取代,其中所述卤代烷基和卤代烷氧基含有一个或多个卤原子;R2是C1至C6烷基;R13是OR3;R3是可选择性地被一个或两个取代基取代的C1至C6烷基,取代基选自C3至C5环烷基、羟基、C1至C4烷氧基、苄氧基、NR5R6、苯基、呋喃基、四氢呋喃基或吡啶基,其中所述C1至C6烷基和C1至C4烷氧基可以可选择性地终止于卤代烷基,例如CF3;或者R3是C3至C6环烷基、
1-(C1至C4烷基)哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基;R4是哌嗪-1-基磺酰基,在哌嗪基的4-位具有取代基R10,其中所述哌嗪基可选择性地被一个或两个C1至C4烷基取代,并且可选择性地是其4-N-氧化物的形式;R5和R6各自独立地选自H和可选择性地被C3至C5环烷基或C1至C4烷氧基取代的C1至C4烷基,或者与它们所连接的氮原子一起构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基;R10是H;可选择性地被一个或两个取代基取代的C1至C4烷基,取代基选自羟基、NR5R6、CONR5R6、可选择性地被C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的苯基;C3至C6链烯基或Het4;其条件是若R1是被苯基取代的C1至C3烷基,则所述苯基不被C1至C4烷氧基、CN、卤素、CF3、OCF3或C1至C4烷基取代。进一步优选的一组式(I)、(IA)和(IB)化合物中,R1是C1至C6烷基,其中所述烷基可以是支链或直链的,或者R1是C3至C6环烷基,其中若R1是C1至C3烷基,则所述烷基被下列一个或多个取代基取代;其中若R1是C4至C6烷基或C3至C6环烷基,则所述烷基或环烷基可选择性地被下列一个或多个取代基取代;上述二者取代基选自羟基;C1至C2烷氧基;C3至C5环烷基;NR7R8、NR7COR11或COR11,其中R7和R8各自独立地选自H、C1至C4烷基或CO2R9,其中R9和R11是如前文所定义的;Het1基团,它是N-连接的4-元含N杂环基;Het3基团,它是含有O或S杂原子的C-连接的
6-元杂环基,可选择性地含有一个或多个选自O、S或N的杂原子,或Het3基团,它是含有三个N杂原子的C-连接的6-元杂环基;或者R1是Het4基团,它是C-连接的4-或5-元杂环基,含有一个选自S、O或N的杂原子,或者R1是Het4基团,它是C-连接的6-元杂环基,含有一个、两个或三个选自S或O的杂原子;其中任意所述杂环基Het1、Het2、Het3或Het4可以是饱和的、部分不饱和的或芳香性的,并且可选择性地被一个或多个取代基取代,取代基选自C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、-CO2R11、-SO2R12、-COR11或NHR11,其中R11和R12是如前文所定义的,和/或其中任意所述杂环基是苯并-稠合的;或者R1是被一个或多个取代基取代的苯基,取代基选自CF3、-OCF3、-SO2R12、-COR11、-CO2R11,其中R11和R12是如前文所定义的;R2是C1至C6烷基;R13是OR3;R3是***、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基或叔-丁基,这些烷基可选择性地被一个或两个取代基取代,取代基选自环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、苯基、苄基、呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基***、四氢呋喃-3-基***、吡啶-2-基、吡啶-3-基或NR5R6,其中R5和R6各自独立地选自H和C1至C2烷基;R4是哌嗪-1-基磺酰基,在哌嗪基的4-位具有取代基R10,其中所述哌嗪基可选择性地被一个或两个C1至C4烷基取代,并且可选择性地是其4-N-氧化物的形式;R10是H;可选择性地被一个或两个取代基取代的