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专利名称:新颖的杂环衍生物及其医疗用途的制作方法
技术领域:
本发明涉及具有血糖降低作用、血脂降低作用、胰岛素抗性改善作用和PPAR(过氧化物酶体增殖剂应答性受体)活化作用的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。而且本发明还涉及含有上记新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐组成的药物组合物。此外本发明也涉及含有上记新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐组成的抗高血糖剂、抗高脂血症剂、胰岛素抗性改善剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、消炎剂、PPAR媒介疾患的预防和治疗剂以及X症侯群的预防和治疗剂。
背景技术:
作为糖尿病的治疗剂,可以使用以对肠道吸收糖和肝脏释放糖起抑制作用为主要作用的双缩胍系化合物,以及以促进胰岛素分泌作用为主要作用的磺酰脲系化合物和胰岛素等。然而,由于双缩胍系化合物引起乳酸酸中毒,磺酰脲系化合物具有血糖的强力降低作用往往会引起重度低血糖,所以使用时必须注意。近年来,广泛就没有这些缺点的糖尿病治疗剂进行了广泛的研究和开发,逐渐发现了具有胰岛素抗性改善作用的各种化合物。
胰岛素抗性与胰岛素分泌少一起,作为胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM)的病因之一起着重要作用。作为改善这种胰岛素抗性的药剂,已知有各种噻唑烷系化合物。作为这种化合物,例如记载在日本发明专利申请公告公报第31079/1990号(US4572912、EP0139421B1)上的5-[4-[(6-羟基-2,5,7,8-四***色满-2-基)甲氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二***(一般名称为トログリタゾン),记载在日本发明专利申请公告公报第66956/1993号(US4687777、EP0193256B1)上的5-[[4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧基]苯基]***]-2,4-噻唑烷二***(一般名称为ピオグリタゾン),记载在日本发明专利申请公开公报第131169/1989号(US5002953号、EP0306228B1)上的5-[[4-[2-[N-***-N-(吡啶-2-基)氨基]乙氧基]苯基]***]-2,4-噻唑烷二***(一般名称为ロヅグリタゾン)。但是这些改善胰岛素抗性用药剂,也往往有肝脏障碍、体液贮留、浮肿、心脏肥大、肥胖等副作用,人们还希望开发出对NIDDM有效而且安全性更高的胰岛素抗性改善药剂。
发明的公开本发明目的在于通过提供一种迄今为止结构完全不同的,具有降低血糖作用、降低血脂作用、胰岛素抗性改善作用和PPAR活化作用,而且安全性高的化合物,使抗高血糖剂、抗高脂血症剂、胰岛素抗性改善剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、消炎剂、PPAR媒介疾患的预防和治疗剂以及
X症侯群的预防和治疗剂具有多样性的,扩展药剂的选择范围。
本发明人等为解决上记课题进行了深入研究,结果发现具有新颖结构的由通式(I’)表示的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐,显示降低血糖作用、降低血脂作用、胰岛素抗性改善作用和PPAR活化作用,而且具有高安全性,因而完成了本发明。
通式(I’)。
也就是说,本发明涉及(1)通式(I’)表示的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐,通式(I’)[式中,R1表示氢原子或C1-6烷基,R2表示-CO-C(R4)=C(R4)-R5(式中R4表示氢原子或C1-4烷基,R5表示C4-8烷基、C2-8链烯基、芳基或芳族杂环)、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)、-CO-CO-R7(式中R7表示C1-8烷基或C1-8烷氧基)、-N-(R8)-CO-R9(式中R8表示氢原子或C1-4烷基,R9表示C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基或芳基C1-3烷氧基)或芳基,R3表示氢原子或C1-4烷基,X表示氧原子或硫原子,R20表示可以被取代的苯基,n表示1-4的整数]。
(2)通式(I)表示的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐,通式(I)。
(3)通式(I)中,R1是氢原子,R3是氢原子或***,X是氧原子,n为2的上记(2)中记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
(4)通式(I)中,R2是-CO-C(R4)=C(R4)-R5(式中R4表示氢原子或C1-4烷基,R5表示C4-8烷基、C2-8链烯基或芳基)的上记(3)中记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
(5)通式(I)中,R2是-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)的上记(3)中记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
(6)通式(I)中,R2是-CO-C(R4)=C(R4)-R5(式中R4表示氢原子,R5表示C4-8烷基或C2-8链烯基)的上记(4)中记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
(7)通式(I)的衍生物,是以下[1]~[12]中任何一种上记(2)中记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
2-(2,4-己二酰基)-7-[2-(5-***-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[2]2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-***-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[3]7-[2-(5-***-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2,4-辛二酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[4]2-(2-己酰基)-7-[2-(5-***-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[5]2-肉桂酰基-7-[2-(5-***-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[6]7-[2-(5-***-2-苯基噁唑-4-
基)乙氧基]-2-(2-氧代丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[7]2-乙氧基草酰基-7-[2-(5-***-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[8]7-[2-(5-***-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-辛酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[9]2-苯甲酰氨基-7-[2-(5-***-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[10]2-(2,2-二***丙酰***基)-7-[2-(5-***-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[11]2-叔丁氧基羰基氨基-7-[2-(5-***-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[12]7-[2-(5-***-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3RS)-甲酸。
(8)含有上记(2)~(7)中任何一种新颖的杂环衍生物或其药学上容许盐的医药组合物。
(9)从抗高血糖剂、抗高脂血症剂、胰岛素抗性改善剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、消炎剂、PPAR媒介疾患的预防和治疗剂以及X症侯群的预防治疗剂中选出的含有上记(2)~(7)中任何一项记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许盐的医药。
(10)通式(I’)的衍生物是以下[13]~[29]中任何一种上记(1)中记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
7-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-***噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[14]2-(2,4-己二酰基)-7-{2-[5-***-2-(4-三******苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[15]7-{2-[2-(4-***代苯基)-5-***噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[16]2-(2,4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-***噁唑-4-基]乙氧基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[17]2-(2,4-己二酰基)-7-{2-[5-***-2-(对甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[18]7-{2-[2-(4-***代苯基)-5-***噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[19]7-{2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-***噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[20]7-{2-[2-(3,4-亚***二氧苯基)-5-***噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[21]2-(2,4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-羟基苯基)-5-***噁唑-4-基]乙氧基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[22]2-(2,4-己二酰基)-7-{2-[5-***-2-(邻甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[23]7-{2-[2-(4-苄氧基苯基)-5-***噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[24]2-(2,4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-
异丙基苯基)-5-***噁唑-4-基]乙氧基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[25]7-{2-[2-(2,4-二***苯基)-5-***噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[26]2-(2,4-己二酰基)-7-{2-[5-***-2-(4-硝基苯基)噁唑-4-基)乙氧基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、7-{2-[2-(4-氨基苯基)-5-***噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[28]7-{2-[2-(4-二***氨基苯基)-5-***噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、和[29]2-(2,4-己二酰基)-7-{2-[5-***-2-(2,4,6-三***苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸。
(11)含有上记(1)或(10)记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许盐的医药组合物。
(12)从抗高血糖剂、抗高脂血症剂、胰岛素抗性改善剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、消炎剂、PPAR媒介疾患的预防和治疗剂以及X症侯群的预防和治疗剂形成的群中选出的含有上记(1)或(10)记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许盐的医药。
发明的详细说明以下说明本说明书中使用的各种符号。
R20中的取代基,可以举出也可以被***原子取代的烷基、烷氧基、卤原子羟基、氨基和硝基。
上记的可以被***原子取代的烷基,优选1~6个碳原子的直链或支链烷基。例如可以举出***、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、三******等,更优选***、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和三******。
上记的烷氧基优选C1-4烷氧基或芳基C1-4烷氧基。所谓C1-4烷氧基是指1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,既可以像甲氧基、乙氧基、丙氧基那样有一个氧原子,也可以像亚***二氧那样有两个氧原子。所谓芳基C1-4烷氧基是指以苯基、萘基等作芳基部分,烷基部分有1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,例如可以举出1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、1-苯基甲氧基、2-苯基甲氧基、1-萘基乙氧基、2-萘基乙氧基、2-(1-萘基)乙氧基、3-苯基丙氧基、3-(1-萘基)丙氧基等,更优选苄氧基、2-苯基乙氧基和3-苯基丙氧基。
作为上记的卤原子可以举出***原子、***原子和碘原子,优选***原子和***原子。
上记的氨基既可以是伯氨基、仲氨基或叔氨基,而且当氨基是仲氨基和叔氨基的场合下,末端的烷基优选1~4个碳原子的直链或支链烷基;氨基更优选-NH2、-N(CH3)2。
R20中的取代基数目例如0~4个,优选0~3个。这里所说的取代基数目为0是指R20是未被取代的苯基。
特别优选的R20可以举出苯基、4-叔丁基苯基、4-苄氧基苯基、4-异丙基苯基、4-二***氨基苯基等。
R3、R4和R8中的C1-4烷基,是1~4个碳原子的直链或支链烷氧基,例如可以举出***、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等,优选***、乙基、丙基、异丙基。
R1中的C1-6烷基,是1~6个碳原子的直链或支链烷氧基,例如可以举出***、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等,优选***、乙基、丙基、叔丁基。
R6、R7和R9中的C1-8烷基,是1~8个碳原子的直链或支链烷氧基,例如可以举出***、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等,优选***、乙基、丙基、叔丁基、戊基和己基。
R5中C4-8烷基,是4~8个碳原子的直链或支链烷基,例如可以举出丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等,优选丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
R5中C2-8链烯基,是2~8个碳原子的直链或支链链烯基,例如可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-***-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-***-2-
丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基等。优选1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。
R2、R5和R9中的芳基,例如可以举出苯基萘基等,优选苯基。
R5中的芳族杂环,可以举出至少含有一个从氧原子、氮原子和硫原子形成的群中选出的杂原子的单杂环或稠合杂环。本发明中的稠合杂环是双环系杂环,也包括两个环上都含有杂原子的情况。优选的单杂环可以举出五元或六元杂环。构成优选稠合杂环的杂环,可以举出五元或六元环的杂环。构成优选的稠合杂环的没有杂原子的环可以举出五元或六元环。作为芳族杂环可以举出例如呋喃基、噻嗯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基等单环杂环;吲哚基、异吲哚基、吲哚满基、异吲哚满基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、噻吩并并[2,3-b]吡啶基、萘啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶基等稠合杂环,优选呋喃基、噻嗯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吲哚基、吲哚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基。