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磁疗产品技术审评规范
根据《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理
局令第16号)的要求并结合磁疗产品的特点,为规范该类产
品的技术审查工作和指导该类产品的注册申报工作,特制定本
规范。
一、适用范围
本规范适用于磁疗产品。磁疗产品是指利用磁场的物理性
能,实现某些人体疾病治疗或辅助治疗的产品。
其它含磁,但不宣传治疗作用(如保健作用等)的产品不
适用本规范。
二、技术审查要点
(一)产品名称的要求
产品名称建议以工程原理命名,不以治疗(辅助治疗)病
种命名。如:XXX型磁疗仪。
(二)产品的结构组成
应根据产品自身特点确定结构组成,一般分为磁场发生
部分及其它附属部分。
(三)产品工作原理
利用永磁或电磁感应所产生的磁场,实现某些人体疾病
治疗(辅助治疗)目的。
根据磁源的种类,磁疗产品分为永磁型产品、电磁型产品
和永磁与电磁结合型产品。
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1、永磁型产品分为产生恒定磁场和时变磁场(旋转磁场
和脉动磁场等)的产品;
2、电磁型产品分为产生恒定磁场和时变磁场(交变磁
场、脉动磁场和脉冲磁场等)的产品;
3、永磁与电磁结合型产品分为恒定磁场和时变磁场(交
变磁场和脉冲磁场等)的产品。
(四)产品作用机理
磁疗产品作用机理目前尚无明确的一致观点。
注:企业应对机理进行研究,并在申报前提供相应证据。
(五)产品适用的相关标准
磁疗产品根据产品自身特点适用以下相关标准:
1、GB/T191-2000包装储运图示标志;
2、-1995医用电气设备第一部分:安全通用
要求;
3、GB/T14710-1993医用电气设备环境要求及试验方法;
4、GB/-2001医疗器械生物学评价第1部分:
评价与试验;(与患者有接触部分的产品适用)
5、GB/-2003医疗器械生物学评价第5部分:
体外细胞毒性试验;(与患者有接触部分的产品适用)
6、GB/-2005医疗器械生物学评价第10部
分:刺激与迟发型超敏反应试验;(与患者有接触部分的产
品适用)
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7、YY0505-2005医用电气设备第1-2部分:安全通用
要求并列标准:电磁兼容要求和试验
注:以上标准适用最新版本。
(六)产品的预期用途
预期用途应根据临床试验结果确定。
(七)产品的主要风险
磁疗产品在进行风险分析时应符合YY/T0316-2003《医疗
器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。
企业在进行风险分析时,至少应考虑以下方面:
1、磁场强度对使用环境和适用人群的影响;
如:心脏起搏器、金属植入物、儿童等
2、治疗周期对使用环境和适用人群的影响;
3、磁场可能产生电磁兼容方面的影响(如工频、5Gs限
值)。
(八)产品的主要技术指标
1、永磁型产品:
a)磁体的物理尺寸、磁体表面磁场强度、作用区域的
场强分布(厂家应给出场强分布图、试验方法和标准测试
点)、安全范围(环境中磁场强度的限值5Gs)和磁场作用
时间序列等要求。
b)时变磁场除以上指标还应有时间参数(电流的频率、
强度)和磁极数量的要求。(如旋转磁场型产品)
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c)与人体接触产品应有生物相溶性的要求。
d)如需进行环境试验且环境温度对磁场强度有影响应
有相应要求。
注:圆桶腔体式和巨型永磁体磁疗仪器应考虑空间电磁辐
射。
e)安全指标还应满足其它相应行业的相关要求。
2、电磁型产品:
a)电源条件、电源种类(交直流)、功率、磁场强度、
作用区域的场强分布(厂家应给出场强分布图、试验方法和
标准测试点)、安全范围(环境中磁场强度的限值5Gs)和
磁场作用时间序列等要求。
b)与人体接触产品应有生物相溶性的要求。
c)-1995国家标准的要求。
d)时变磁场除以上指标还应有时间参数(频率)和极数
的要求。
3、永磁与电磁结合型产品:
应符合永磁型产品和电磁型产品的相关要求。
(九)产品的检测要求
磁疗产品出厂检验应包括性能要求和安全要求两部分。
性能要求至少应包括以下内容:磁体表面磁场强度、磁场
作用时间序列、时间参数(如有)等要求。
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安全要求(如有)应包括:漏电流、电介质强度、保护接
地阻抗(如有)。
(十)产品的临床要求
磁疗产品的临床试验应符合《医疗器械临床试验规定》(5
号令)的要求。
为了能够反映当前磁疗产品的临床作用效果,判定磁疗产
品的安全性和有效性;为审评人员从事技术审评工作和相关企
业进行临床试验时提供更加有效的参考,我们以疼痛为例制订
了《评价磁疗产品治疗关节疼痛的临床试验技术指导原则》(附
件)。
本指导原则阐明了磁疗产品的临床试验前提和基本要求,
主要用于磁疗产品具有缓解疼痛作用的临床试验,磁疗产品的
其他临床治疗效果的临床试验也可参照执行。
(十一)产品的不良事件历史记录
暂未发现。
(十二)产品说明书、标签、包装标识
说明书应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理
规定》(10号令)的要求,结合产品的特点至少还应关注以
下方面的内容:
1、产品的治疗部位;
2、产品消毒方法和参数(建议采用表面消毒、紫外线
消毒等方法);
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3、磁场强度的变化;
4、使用、贮存、运输过程中环境温度对磁场的影响(永
磁型产品如对包装储运环境有特殊要求时,应符合国家相关
规定);
5、使用、贮存、运输过程中磁场对周围环境的影响;
6、应明确产品治疗周期的安全剂量,应综合考虑治疗
时间和磁场强度两方面内容,如“高斯×小时”;
7、5Gs限值的空间范围;
8、明确产品应在医生指导下使用,且应提出推荐的治
疗参数;
9、可能出现的副作用(如对磁场敏感者可能产生头晕、
呕吐等晕磁现象)及解决办法(如停止治疗,减少治疗剂量
或改变磁疗方法等);
10、防震、防高温、防氧化等去磁的说明;
11、高能磁场的安全规则;
注:磁场会使铁磁性物体磁化,从而产生引力;磁场会使
磁性信息载体(磁带、磁盘、信用卡等)磁化,从而丧失功能;
铁磁性物体接近磁场会影响磁场的强度分布等)。如这些现象
可能产生风险应加以分析、说明。
12、禁忌症至少应包括以下方面的内容:
a)出血性疾病(包括全身、局部及颅内出血)的急性期;
b)严重的心、肝、肺、肾衰竭的患者;
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c)临床试验中提出的其它禁忌症。
13、产品使用中应考虑慎用的人群,如:
a)身体植入金属的患者(如植入式心脏起搏器、骨板、
骨钉等);
b)癌症患者、妊娠期妇女、心绞痛患者、体弱者、儿童
等;
c)开放性伤口;
d)血管性栓塞者。
(十三)注册单元划分的原则和实例
磁疗产品的注册单元原则上以技术结构、性能指标为划分
依据。
a)不同的电击防护类型应作为不同注册单元进行注册;
如电击防护类型分别为I类和II类的两种仪器,应按照两
个注册单元进行。
b)主要性能指标不能覆盖的两种或两种以上的磁疗产
品,应按照两个或两个以上注册单元进行注册;
c)应以预期用途作为划分注册单元的依据。
(十四)同一注册单元中典型产品的确定原则
磁疗产品同一注册单元内所检测的产品应当是能够代表
本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品。
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附件:评价磁疗产品治疗关节疼痛的临床试验技术指导原
则
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附件:
评价磁疗产品治疗关节疼痛的临床试验
技术指导原则
一、磁疗产品的特点
磁疗产品具有以下特点:
(1)磁场强度范围广泛;
(2)产生磁场强度的方式较多;
(3)磁疗产品作用机理不明确;
(4)临床适用范围广泛;
(5)具有临床效果的磁场强度剂量不容易确定。
二、磁疗产品的临床试验特点
磁疗产品的临床试验遵循医疗器械产品研究和开发的基
本规律,有着明确的目的和目标,通过系统的过程来探索临床
治疗效果和剂量,最终回答磁疗产品的安全性和有效性,并为
说明书的撰写提供依据。
同时,磁疗产品的临床试验要体现磁疗自身的特点,要探
索其辅助治疗或者缓解疼痛的能力,并进一步体现其对疼痛的
减轻及其他疾病的辅助治疗作用。
三、应用范围
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本指导原则是为申请人在设计临床试验方案,收集和分析
试验数据提供必要的技术指导,以科学评价磁疗产品治疗关节
疼痛的有效性和安全性。
本指导原则阐明了磁疗产品的临床试验前提和基本要求,
主要用于磁疗产品具有缓解疼痛作用的临床试验,磁疗产品的
其他临床治疗效果的临床试验也可参照执行。
四、磁疗产品作用机理的研究
磁疗产品缓解疼痛的作用机制目前尚不清楚,存在几种可
能的作用机制。在进行临床试验之前,应对磁疗产品的临床作
用机理进行全面的研究,应掌握磁疗产品磁场强度的大小对人
体的作用效果及可能产生的危害,并在临床试验的设计和实施
中予以充分考虑。
适当的动物试验对于判断磁疗产品磁场强度的大小、分布
对人体的作用效果有着重要的意义。磁场强度的产生有多种方
式,有永磁体产生的静磁、旋转磁体产生的旋磁及交变电场产
生的脉冲磁、高频和低频磁场。每种磁场对人体的作用机理还
有待研究,因此,有必要开展动物实验,确定磁场对人体的作
用机理,产生临床效果磁场强度的范围、分布等信息,并且为
治疗时间的确定提供依据,同时也要了解对人体可能产生危害
的因素。
五、临床试验的基本考虑
(一)临床试验目的
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医疗器械临床试验的目的是对申请注册的磁疗仪预期的
“安全、有效”假设加以科学验证,而整个临床试验设计就是
围绕着如何验证该假设而进行。如“评价XXX磁疗仪治疗关
节疼痛的有效性和安全性”,据此研究目的选择合理的研究设
计类型,这样才能对该设备在目标环境,应用于目标人群时的
效果进行准确的评估。这样的目的为临床试验确定了重点;也
应该为确定设备上市后,产品说明书上所标示的适应症提供了
临床试验证据。
在明确叙述研究目的时,应该仔细的确定适当的研究终
点。这些终点应该能够被直接观察,是客观测量的指标,偏倚
误差最小,并且与临床状况的生物效应存在直接联系。
(二)研究人群
在试验开始之前,申办者首先应根据磁疗仪的特性和作用
机理确定该设备应用的适应症人群,并根据临床试验的特点和
可能的影响因素,制定入选/排除标准,以确定本次临床试验
的研究人群。这些标准除能够代表研究人群的特征外,还应该
考虑可能临床效果评价的影响因素控制。
在“评价XXX磁疗仪治疗关节疼痛的有效性和安全性”时,
根据该设备的作用机理确定了受试者为膝骨关节病慢性疼痛
患者作为治疗的目标人群,在试验设计时,常常要确定受试对
象的选择标准,应从总体代表性、临床试验的伦理学要求和病
人参加试验的安全性考虑制定,入选标准的确定不仅要考虑所
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研究的适应证,如参照国际疾病分类(ICD-10),对疾病类型
或分型定义(如骨关节病)、分期(慢性)、症状(疼痛)以
及部位(膝关节);还需确定受试者的年龄范围,签署知情同
意书情况等。排除标准主要考虑病人的依从性、试验过程中可
能影响有效性和安全性评估的合并疾病等情况:
(1)由于其他疾病、部位产生的急性和慢性疼痛,如膝
关节术后痛,类风湿性关节,慢性痛等;
(2)由于其他系统性疾病不能接受磁疗,心、肺、肝、
肾功能衰竭、出血性疾病或有出血性倾向、高热、恶性肿瘤、
磁过敏者;
(3)身体局部或全身有外置金属物品,如心脏起博器等;
(4)依从性差,不能合作者,如伴有精神障碍、痴呆等。
(三)临床有效性观察指标
在评价磁疗产品治疗关节疼痛的有效性时,需明确设立相
应的临床有效性观察指标,根据与试验目的相关程度,可将这
些观察指标分为主要疗效指标和次要疗效指标。
在评价磁疗产品治疗关节疼痛的有效性中,主要疗效指标
常用关节疼痛程度评分,测评方法可采取目测类比评分(VAS
评分)(见图1)、McGill多因素问卷调查等,另外,也可以
用是否磁疗产品治疗无效而改为它治疗方式(如药物治疗)作
为有效性评价指标;次要疗效指标可包括:(1)因疼痛改善
有可能导致膝关节活动能力的改善,一般采用关节活动范围
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(ROM)进行评价;(2)总体功能状况的改善,可对日常生活
活动能力和生活质量进行评定。另外,对可能影响疗效的指标,
包括病人的年龄、性别、以及是否服用止痛药物或接受其他物
理因子的止痛方法治疗,如电疗,等影响因素作为伴随观察指
标记录,以便以后的统计分析。
(四)对照组的选择及试验设计
在评价磁疗产品治疗关节疼痛的临床试验中,设立对照的
意义首先在于,通过对照鉴别和区分磁疗产品治疗作用与非磁
疗产品因素对有效性指标的影响大小。因为,在一次临床试验
中影响疼痛程度评分的因素很多,如心理安慰效应的影响,个
体对疼痛忍耐程度的差异,只有通过设立对照组,使非磁疗产
品因素在实验组和对照组处于相似的状态,才能有效地控制这
些因素的影响,对磁疗产品治疗关节疼痛的临床疗效做出客观
独立的估计。另外,通过对照还可比较不同磁疗产品效应的差
别。
为了减少个体心理安慰效应,在评价磁疗产品治疗关
节疼痛的临床试验中,一般建议采用“安慰治疗”作为对
照组,所谓“安慰治疗”对照,实际上就是一种有治疗的
空白对照,即申请人设计一台外观与申请注册器械相同的
磁疗产品,该产品的主要特征是无磁场产生。为保证试验
实施,保障受试者的权益,在研究方案设计时,可采用随
机双盲,修正安慰剂平行对照设计,所谓随机双盲,即受
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试者在签署知情书后,将按事先产生的随机分配方案进行
分组,其治疗用产品的种类无论是研究者还是受试者均不
知,但每个受试者的分组详情以独立的应急信件形式保存,
必要时可拆阅获知。所谓修正安慰剂平行设计,即两组将
在同一试验中心、同一时间、相同条件下进行试验,有效
性评价终点指标可采用当受试者因疼痛不缓解而改变治疗
的时间或在基础治疗情况下采用安慰剂对照方式,这时,
附加的治疗也应作可作为有效性的次要评价指标。无论采
用何种形式的对照,其研究方案必须得到伦理委员会的批
准。
如果临床试验选用已上市的同类磁疗产品作为对照,必须
有足够的证据证明其治疗的有效性,这样才能在证明与对照产
品的有效性相似而间接推论其有效,但因这种临床试验无法实
施双盲临床试验,其主要疗效指标的测量存在偏倚,或因难以
做到严格的随机分组而导致组间非磁疗产品因素不均衡,影响
有效性评价。
(五)样本量估计
研究中所需样本量与研究目的、观察指标的性质、个体间
变异程度有关,还与假设检验的具体内容以及I、II型误差、
组间客观差异的大小有关,不同类型研究设计对样本量也有影
响。一般情况下,选择主要效应指标是定量指标时较定性指标
样本量少,如研究磁疗镇痛疗效时选择VAS评分值比用疼痛程
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度描述性术语(如缓解、减轻、不变和加重)等样本量少,如
果所选指标的变异较大时(标准差大),估计的样本量也较大,
另外,所比较两组间的效应差异越小,估计样本量越大。对于
一个确证磁疗产品治疗关节疼痛有效性临床试验的方案中应
该给出估计样本量大小的依据和方法。为此,研究者应事先获
得有关样本量估算的一些参数,如主要观察指标组间差异可能
大小和变异程度需通过文献资料或预试验获得。对样本量进行
估计时还应该考虑到受试者退出试验以及其他可预见的偏离
实验方案的情况。
(六)安全性评价
对于医疗器械的安全性评价,应该尽可能从每个临床试验
中搜集相关的安全信息,最为常用的方法是通过受试者主动报
告或研究者非诱导式询问试验过程中发生的所有不良事件获
得,如记录病人是否在治疗中或治疗后出现不同于治疗前的症
状或不适,如头晕,噁心,局部皮肤有改变(颜色改变、肿胀、
痒或疹等)。在分析过程中所有的安全指标都应该引起足够的
重视,在记录临床试验中发生的不良事件时,不仅要记录直接
与磁疗产品应用有关的不良事件,还应该包括与磁疗产品间接
相关或无关的事件。尤其应该报告那些导致了入院治疗,住院
时间延长以及另外进行手术或内科治疗或死亡等严重不良事
件。在记录不良事件的同时,研究者尽可能该不良事件与磁疗
产品的相关性,如果是相关的不良事件还应追踪随访至结束。
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(七)统计分析
在设计临床试验方案时,应考虑主要疗效指标的的统计分
析方法,并在统计分析前制订详细的统计分析计划。并注意以
下几点。
1、统计分析人群
临床试验过程中,由于要求所有随机化入组的受试者均符
合入组标准,参与试验全过程而无失访,严格遵守试验方案,
提供完整的数据记录等要求是很难做到的。因此,在试验方案
的统计分析部分应明确说明对各种类型的偏离方案、病例退出
及缺失值的处理方法,根据意向性分析(Intention-to-Treat,
简称ITT)的基本原则,主要指标的分析应包括所有随机化的
受试者,无论其是否完成试验。因此,常采用全分析集进行分
析。所谓全分析集(FullAnalysisSet简称FAS)是指尽可
能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。该数据集是从
所有随机化的受试者中,以最少的和合理的方法剔除受试者后
得出的。如定义全分析集时,排除不满足主要入组标准或没有
接受干预治疗的病例。在选择全分析集进行统计分析时,对主
要指标缺失值的估计,可以采用最接近的一次观察值进行结
转,如在评价磁疗仪减轻疼痛的随机双盲临床试验中,有一病
例在随机入组治疗2周后失访,试验评价的终点是治疗后4
周,这例患者的疗效指标可采用第2周随访时所记录的观察
值。一般情况下,用ITT原则确定的全分析集进行有效性评价
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常常是保守的,但这种估计更能反映以后实践中的情况。当然,
统计分析也应在剔除了那些严重违背方案,依从性差的受试者
后的符合方案人群中进行相同的分析以比较两个结果的结果,
当两个分析结果结论一致时,可加强统计分析的结论。
2、基线资料的统计分析
在随机对照临床试验中,对入组时两组基线资料的均衡性
分析可以评判临床试验的随机化方案执行质量。基线资料不仅
包括受试者人口学资料,还应包括有效性
3、有效性指标的假设检验与总体参数估计
统计分析计划在对主要疗效指标的统计假设进行检验外,
同时也应对磁疗产品有关性能特征的估计,以满足临床试验目
的的要求。完成上述任务时,应该描述对于主要变量(最好也
包括次要变量)所应用的统计方法。对于设备特征的估计应该
伴有95%置信区间,如果可能,应该给出确定置信区间的办法。
4、安全性指标的统计描述
对试验期间发生的所有不良事件均应进行分析,将可能与
磁疗产品有关的不良事件作为不良反应报告,并以分组列表方
式直观表示,所列表应按不良事件累及系统显示其发生频度、
严重程度以及与所用磁疗产品的因果关系。
(八)研究中心以及研究者
在多中心的器械临床试验中,常将不同研究中心获取的数
据集中起来分析,以便获取所要求的样本量,另外也可分析不
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同试验中心临床有效性是否一致。因此,对于这些研究中心以
及研究者的选取,在设计临床试验计划过程中十分重要。被选
取得研究中心应有招募足够数目合格受试者的条件,并配备能
开展临床试验的研究人员,制定相应的标准操作规程,以便能
够按照试验方案要求对病人进行治疗和观察。
(九)临床试验的监查
试验研究过程中,由申办者指派临床监查员,定期对研究
单位进行现场监查,以保证研究方案的所有内容都得到严格遵
守,以及填写资料的正确无误。在招募病人阶段,应该尽可能
保证入选/排除标准的一致性。
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附图:
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