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专利名称::癌症治疗方法
技术领域:
:本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症和癌症前期综合征的方法,通过给药非肽血小板生成素(thrombopoietin,TPO)受体激动剂,,该方法涉及通过给药3'-[(27)-[1-(3,4-二曱基苯基)-1,5-二氢-3-曱基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[U'-联苯]-3-羧酸和/或其可药用的盐、水合物、溶剂合物和前药治疗癌症和癌症前期综合征的方法,所述化合物合适地为二(单乙醇***)盐,(下文该二(单乙醇***)盐为化合物A且相应的非盐化合物(saltfreecompound)为化合物B)。
背景技术:
:已显示血小板生成素(TPO)为涉及血小板减少症的情形中的主要体液调节因子。参见,例如,MetcalfNature369:519-520(1994)。在多个研究中已显示TPO增加血小板数量,增加血小板大小,以及增加向接受的动物的血'J、板掺入同位素。因为血小板(platelets)(血d、板(thrombocytes))是血液凝固所必需的,当它们的数量非常低时,患者由于大出血而处于死亡的危险中,认为TPO在诊断和治疗各种血液疾病中具有潜在的用途,例如,主要由于血小板缺乏的疾病。此外,研究已为在治疗血小板减少症,且尤其是作为治疗癌症或淋巴瘤的化学治疗、放射治疗或骨髓移植导致的血小板减少症中
TPO疗法的功效提供了基础。参见例如,McDonald(1992):8-21(1992)。在患有血小板减少症的患者中血小板水平的恢复緩慢是一个严重问题,且促使寻找能加速血小板再生的小分子非肽TPO受体激动剂。(例如参见,国际申请PCT/US01/16863,其国际申请日为2001年5月24日,其在实施例3中具体公开了化合物B,和将非肽TPO受体激动剂与其它活性成分组合使用)。化合物A公开于国际申请日为2003年5月21日的国际申请PCT/US03/16255;国际公开日为2003年12月4日的国际公开WO03/098002非肽TPO受体激动剂(包括化合物A)用于治疗退行性疾病/损伤公开于国际申请PCT/US04/013468中(其国际申请日为2004年4月29日);国际公开WO04/096154(其国际公开日为2004年11月11日)。本发明涉及已知类型的化合物非肽TPO受体激动剂的新的治疗用途。
发明内容本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人;)中治疗癌症的方法,其包括向该哺乳动物给药治疗有效量的非肽TPO受体激动剂。本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人)中治疗癌症前期综合征(pre-canceroussyndromes)的方法,其包4舌向该哺乳动物给药治疗有效量的非肽TPO受体激动剂。本发明的非肽TPO受体激动剂包括式(I)的化合物R、R1、R2
和R3各自独立地选自氢、C^烷基、-(CH2)pOR4、-C(O)OR4、曱酰基、硝基、***基、卣素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(0)nR4、环烷基、-NR5R6、保护的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-S02NR5R€和式(m)表示的杂环亚曱基取代基,其中,p为0-6,n为0-2,V、W、X和Z各自独立地选自O、S和NR16,其中R"选自氬、烷基、环烷基、d-d2芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的d-C!2芳基,#巾9R"选自氢、烷基、环烷基、CrCu芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的d-d2芳基,和115和116各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、C3-6环烷基和芳基,或115和R"和与其相连的氮一起表示包含至多一个选自氧和氮的其它杂原子的5至6元饱和环;m为0-6;和AR为包含3至16个碳原子且任选包含一个或多个杂原子的单环或多环芳环(cyclicorpolycyclicaromaticring),条"f牛是当碳原、子凄史为3时,"i亥芳玉不包含至少两个杂原子,且当碳原子数为4时,该芳环包含至少一个杂原子,且任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、芳基、取代的环烷基、取代的芳基、芳基氧基、氧代基团、羟基、烷氧基、环烷基、酰基氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、***基、卣素、-C(O)OR4、-CCCONR^R^-SCOhNR^R11,-8(0)11114和保护的-011,其中n为0-2,R"为氢、烷基、环烷基、CrCu芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的d-Cu芳基,和R"和R"
独立地为氢、环烷基、CrCu芳基、取代的环烷基、取代的C广d2芳基、烷基或被一个或多个选自以下的取代基取代的烷基烷氧基、酰基氧基、芳基氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基团、羟基、-C(O)OR4、-S(0)nR4、-C(0)NR4R4、-S(0)2NR4R4、硝基、***基、环烷基、取代的环烷基、卣素、芳基、取代的芳基和保护的-OH,或R"和RH和与其相连的氮一起表示包含至多一个选自氧和氮的其它杂原子的5至6元饱和环,其中W如上所述且n为0-2;和/或其可药用的盐、水合物、溶剂合物和酯;条件是R、R1、re和RS中至少一个为取代的芳基或式(III)表示的杂环亚曱基取代基。本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法,包括向该哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的非肽TPO受体激动剂。本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人)中治疗癌症前期综合征的方法,包括向该哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的非肽TPO受体激动剂。本发明包括含有本发明方法可用的药物载体和化合物的药物组合物。本发明还包括非肽TPO受体激动剂与其它活性成分共同给药的方法。附图简述图1显示用化合物A处理的CCRF-CEM成'淋巴细胞性T细月包白血病细胞的体外响应。图2显示用化合物A处理的K562慢性髓细胞性白血病细胞的体外响应。图3显示用化合物A处理的MOLT-4急性成淋巴细胞性T细胞白血病细月包的体夕卜响应。图4显示用化合物A处理的RPMI-8226浆细胞瘤细胞的体外响应。图
5显示用化合物A处理的SR免疫母细胞性大细胞白血病(Immunoblasticlargecellleukemia)细月包的体夕卜响应。发明详述本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人)中治疗癌症和癌症前期综合征的方法,包括向该哺乳动物给药治疗有效量的非肽TPO受体激动剂,该非肽TPO受体激动剂包括上述式(I)的化合物。合适地,本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法,其中所述癌症选自脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳A,癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和曱状腺癌。合适地,本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法,其中所述癌症选自成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性'淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢***粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病(Mantlecellleukemia)、巨核母纟田月包白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病和红白血病。合适地,本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法,其中所述癌症选自恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤(hodgkinslymphoma),非何杰金淋巴瘤、成淋巴细胞性
T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt,slymphoma)和滤泡性-淋巴瘤。合适地,本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法,其中所述癌症选自成神经细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、女阴癌(vulvalcancer)、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口癌(buccalcancer)、口腔癌(cancerofmouth)、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。合适地,本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症前期综合征的方法,其中所述癌症前期综合征选自宫颈上皮内瘤形成(cervicalintraepithelialneoplasia)、未岁口意义的单克隆丙种J求蛋白病(monoclonalgammapathyofunknownsignificance,MGUS)、骨髓增生异常综合征(mydodysplasticsyndrome)、再生障石寻性贫血(aplasticanemia)、宫颈损伤(cervicallesions)、皮肤痣(skinnevi)(前黑素瘤(pre-melanoma))、前列腺上皮内(管内)瘤形成(prostaticintraepithelial(intraductal)neoplasia,PIN)、原位管癌(DuctalCarcinomainsitu)(DCIS)、结肠息肉(colonpolyps)和严重肝炎或肝硬变(尤其病毒诱导的肝炎),所有这些可发展为癌症。可用于本发明的式(I)化合物包括具有式(VI)的化合物R、R1、R2和R3各自独立地选自氢、d-6
烷基、Cw烷氧基、-(CH2)pOR4、-C(O)OR4、曱酰基、硝基、***基、卣素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(0)nR4、环烷基、-NR5R6、保护的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸和-S02NR5r6,(vi)其中:其中p为0-6,12n为0-2,W为氢、烷基、环烷基、Crd2芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C广d2芳基,和RS和Re各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、C3,6环烷基和芳基,或R5和R6和与其相连的氮一起表示包含至多一个选自氧和氮的其它杂原子的5至6元饱和环;R"选自烷基、d-d2芳基,羟基、烷氧基、取代的烷基、取代的d-Cu芳基和卣素;m为0匿6;和Y选自烷基、取代的烷基和包含3至14个碳原子且任选包含1至3个杂原子的单环或多环芳环,条件是当碳原子数为3时,该芳环包含至少两个杂原子,且当碳原子数为4时,该芳环包含至少一个杂原子,且任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、C广d2芳基、取代的环烷基、取代的Crd2芳基,羟基、芳基氧基、烷氧基、环烷基、硝基、***基、卣素和保护的-OH;和其可药用的盐、水合物、溶剂合物和酯;条件是R、R1、112和113中至少一个为取代的芳基。本发明有用的化合物包括具有式(VI)的化合物,其中,R为取代的芳基;且W为氢;或-.R为氢;且W为取代的芳基;且在任一情况下112和113各自独立地选自氢、Cw烷基、Cw烷氧基、硝基、***基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、环烷基、膦酸、次膦酸和磺酸;
R"选自烷基、取代的烷基、C广C!2芳基、烷氧基和卤素;m为0-4;且Y选自苯基、吡咬基和嘧咬基,其中所述苯基、吡咬基和嘧咬基任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、d-d2芳基、取代的Crd2芳基、烷氧基和卤素;和其可药用的盐、水合物、溶剂合物和酯。本发明有用的化合物包括具有式(VI)的化合物,其中,R为取代的Q-Cu芳基;和W为氢;R2和I^各自独立地选自氢、C,-6烷基、C^烷氧基、硝基、***基、卤素、取代的烷基和环烷基;R"选自烷基、取代的烷基、C广d2芳基、烷氧基和卤素;m为0-2;和Y选自苯基、吡"媒和嘧n錄,其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、d-Ci2芳基、取代的Crd2芳基、烷氧基和卤素;和其可药用的盐、水合物、溶剂合物和酯。本发明有用的化合物包括具有式(VI)的化合物,其中,R为取代的苯基或吡咬基环;和W为氢;R2和p3各自独立地选自氢、(:,.6烷基、取代的烷基和卣素;R"选自CM烷基、d—4烷氧基、CrC^芳基和卤素;m为0;和Y选自苯基、吡咬基和嘧。絲,其中所述苯基、吡咬基和嘧啶基任选被1至3个选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、CVCu芳基、取代的Crd2芳基、烷氧基和卤素;和其可药用的盐、水合物、溶剂合物和酯。本发明有用的化合物包括3'-(N'-[l-(3,4-二曱基苯基)-3-曱基-5-氧代-l,5-二氢吡唑-4-亚基]肼基)-2'-
羟基联苯-3-羧酸;3-{N'-[l-(3,4-二***苯基)-3-曱基-5-氧代-l,5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基_3'-(四唑-5-基)联苯;1-(3-***-5-{[4-(4-***噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基曱酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸;3'-{^-[1-(3,5-二曱基-苯基)-2-氧代-6-三***曱基-1,2-二氢-开日为2004年4月8日。WO04/029049中的最终产物化合物,以盐和非盐形式两者,都可用于本发明,这些化合物在此引入作为参考。合适地,WO04/02卯49中的最终产物化合物为l-(3-***-5-([4-(4-***p塞吩—2-基)-5-(4-环己基哌。秦-l-基)噻唑-2-基]氨基曱酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸,以非盐化合物(下文称化合物E),或以其可药用的盐、水合物、溶剂合物或酯的形式。合适地,该盐为马来酸盐(下文称化合物F)。化合物F的结构如下所示。formulaseeoriginaldocumentpage16非肽TPO受体激动剂包含在本发明的药物组合物中且用于本发明的方法。本文使用的术语"保护的羟基"或"保护的-OH",是指可被现有技术中的常规保护基所保护的醇或羧酸-OH基团,,Wiley-Interscience的"ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis",1981,NewYork。包含保护的羟基的化合物也可在制备本发明的药物活性化合物中用作中间体。本文使用的术语"芳基",除非另有定义,是指包含1至14个碳原子且任选包含1至5个杂原子的单环或多环芳环,条件是当碳原子数是
1时,该芳环包含至少4个杂原子,当碳原子数为2时,该芳环包含至少3个杂原子,当碳数为3时,该芳环包含至少两个杂原子,且当碳原子数为4时,该芳环包含至少一个杂原子。本文使用的术语"d-d2芳基",除非另有定义,是指苯基、萘、3,4-亚曱基二氧基苯基、吡啶、联苯、喹淋、嘧啶、喹唑淋、噻吩、呋喃、吡咯、吡峻、味峻和四峻o当涉及式(i)和(n)的化合物时,本文使用的术语"取代",除非另有定义,是指该主体化学部分具有一个或多个选自以下的取代基-C02R2Q、芳基、-C(0)NHS(0)2R2Q、-NHS(0)2R2Q、羟基烷基、烷氧基、-C(0)NR21R22、酰基氧基、烷基、氨基、N-酰基氨基、羟基、-(CH2)gC(0)OR8、-S(0)nR8、硝基、四唑、***基、氧代基团、卤素、三***曱基、保护的-OH和式(III)表示的杂环亚***取代基,其中g为0-6;118为氢或烷基;R"选自氢、C广Q烷基、芳基和三***曱基;R"和R"独立地选自氢、C广C4烷基、芳基和三***曱基;V、W、X和Z各自独立地选自O、S和NR16,其中R"选自氢、烷基、环烷基、d-Cu芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的Crd2芳基;且n为0-2。当涉及式(V)和(VI)的化合物时,本文使用的术语"取代",除非另有定义,是指该主体化学部分具有一个或多个选自以下的取代基-C02R2Q、芳基、(III),17-C(0)NHS(0)2R2Q、-NHS(0)2R2°、羟基烷基、烷氧基、-C(0)NR21R22、酰基氧基、烷基、氨基、N-