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·综述·重组腺病毒治疗膀胱癌的研究进展傅崇德doi103870jissn1王志平膀胱癌的发病率在我国泌尿系统肿瘤中位居第一,多发、难治和术后复发率高是膀胱癌的特点,目前以手术切除为主、放化疗为辅的治疗方案效果均不理想。膀胱癌的复发和转移率仍然很高,特别是对于晚期肿瘤、表浅膀胱癌以及有耐药性的原位膀胱癌。鉴于这种现状,迫切需要新的治疗方法的出现。重组腺病毒介导的膀胱癌基因治疗是目前关注最多的治疗方法。腺病毒由于具有嗜上皮细胞性、对人致病性低、能同时表达多个基因、能有效进行增殖、滴度高等优点,是基因治疗中最广泛使用的载体之一。而膀胱癌多发源于尿路移行上皮,并且膀胱具有与外界相通这一解剖优势,通过对腺病毒基因进行重组,导人治疗基因或膀胱癌细胞特异性启动子行膀胱灌注以降低其治疗的不良反应,是膀胱癌基因治疗的较有前途的策略。一、以复制缺陷型腺病毒作载体导人治疗基因1原癌基因的活化及表达,或使癌基因表达蛋白产物失活等,对细胞增殖起负调节作用,具有诱导终末分化和细胞凋亡、维持基因稳定和潜在抑制肿瘤生长的功能,当其发生突变、缺失或功能失活时,可导致细胞恶性转化而发生肿瘤。将正常的抑癌基因转入膀胱癌细胞系及利用癌基因置换来控制或抑制癌基因表达,必然会导致癌细胞生长受阻,从而达到治疗膀胱肿瘤的目的。3癌,以表浅性膀胱癌居多。其功能的丧失可导致早期肿瘤的发生,而且越到晚期或肿瘤的恶性程度越高,这种突变的发生率则越高。由于3凋亡的能力,已成为膀胱肿瘤基因治疗的主要候选基因。研究证实携带虻南俨《驹靥錋3抑制人类和鼠的膀胱癌细胞系的生长,延长宿主动物对肿瘤的耐受时间。工期临床试验发现进展性膀胱癌患者膀胱灌3明显,但其基因转移效率及表达水平有待提高。6变异不仅在肿瘤的发生中发挥作用,而且与肿瘤的转移相关。op1虻耐槐浜腿笔,恢复肿瘤细胞中正常6GrimE2]p16p1EJUMUC3E3]Adp16p16的赴芤种破渖ぁV斐缘菶发现将—6EJ基因是最早发现且易发生突变的一种抑癌基因。野生型基因置换可抑制缺陷肿瘤细胞的致癌性。基因的失活不仅存在于散发性膀胱癌中,同时也存在于具有基因介入的膀胱癌细胞系中,其结果使癌细胞缓慢增生。E5]RbDNAZhangE6]4caspaseErbB2Irie[7]p53ErbB2Adp5,发现其抗膀胱癌细胞生长作用明显优于—虯猠单独或联合应用,而且非特异性载体相关不良反应较少。2细胞通过减弱免疫原性或使其消失、抑制免疫反应来逃避免疫系统的作用。全身性细胞因子的应用可以增强免疫反应,但常常合并诸如毛细血管漏综合征等严重的并发症。将细胞因子基因转入肿瘤细胞,不仅可以使肿瘤局部产生细胞因子,而且减少了全身不良反应,细胞因子的持续表达还可以E8]IL2AdhlL2人大鼠膀胱内,分不同时间段获取大鼠膀胱黏膜组织,发现腺病毒介导在膀胱移行上皮细胞中得到有效表达,基7b(VEGF)Adam[9]INF_2bVEGF2IUINFVEGF试验观察到治疗后随着的降低,肿瘤血管密度也随之减小,从而证明了腺病毒介导的仪对表浅性膀胱癌的治疗优势并可望降低其复发率。3哺乳动物细胞中不含有的***基因转入肿瘤细胞中,该基因表达的产物可将无毒的药物前体转化为有毒的药物,影响肿瘤细胞的遗传物质合成,最终引起细胞死亡。目前研究最多的是单纯疱疹病毒胸苷激酶基因/更昔洛韦—/GCV