新药研发流程.pdf

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活性。通常要制订出与筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究
项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型
标准大致上有：密度化合物体外实验的活性强度；动物模型为何能反
映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）效应关系，等等。可定
量重复的体外是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开
发的后期风险，一般同时药物的药代动力模型评价（ADME 评价）、药
物稳定度试验等。三、先导化合物的发现
新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物
（leadingcompound），也称新化学实体（ newchemicalentity，NCE），
是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或活性的化合物。
因为目前科学知识的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物
设计以使药物的合成不必使用预先已知的分析方法，所以，先导化合
物的发现，一方面有赖于选定以上两步所确定的受体和模型，另一方
面也成为了药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要就有如
下几个几个来源：对自然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进
以及药物类似物心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导
化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法参考在实际操作
上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化
合物很高的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有
同系作用因而被开发成为一抗菌列诸如萨罗的抗生素；又如对染料中
间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用，经改造得到
了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年来，计算机预筛被用于这一这
一过程，大大加快了生物学进程。另外，先导化合物的合理设计近年
来也越来越沦为演变成这一领域的热点。所谓合理设计，是指根据已
知的受体（或受体未知但有一系列配体的构效关系数据）进行有针对
性的先导化合物装配，这种方法有别于一般普遍筛选的显著特点在于
目的性强，有利于各种构效理论的进一步健康发展，因此前途极为广
阔。四、先导化合物的优化
由于发现的先导化合物可能作用强度或特异性不高、药代动力性
质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合
物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定
候选药物，这是新药研究的最后一步。简要地说，先到化合物的优化
就是相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系已对其物
理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循
环反馈，最终获得优良的阿司匹林化合物候选药物（drugcandidate）
五、临床试验前及临床研究临床试验临床试验前研究向 FDA 提出研发
中新药申请Ⅰ期Ⅱ期期Ⅲ
向 FDA 提出新药申请 FDAⅣ期
所需时间（年） 共 12
FDA 要求的附加其后的已上市后试验试验人群
实验室和动物试验 20～80 例健康志愿者 100～300 例病患志愿者
1000～3000 例病患试验者原核细胞审核/批准试验目的
评定药物安全性和生物活性确定药物安全性和剂量评估药物有效
性，寻找副作用
验证药物有效性，监控长期使用取用的不良反应成功率
5000 种化合物被评估 5 种进入临床试验 1 种被批准
新药开发阶段如下：
临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合
物针对目标的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大
概需要有 年的时间。
研发中新药申请（InvestigationalNewApplication,IND）：在临
床前试验完成后，公司要向 FDA 提请一份 IND，之后才能开始进行药物
的人体试验。如果 30 天内 FDA 没有发出不予批准的言明，此 IND 即为
有效。提出的 IND 需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方
式、地点以及研究关键词；化合物的化学结构；在体内的作用机制；
动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的成品生产工艺。另外，
IND 必须得到制度审核相关部门（theInstitutionalReviewBoard）的
审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每月向 FDA 提交进展一份
进展报告书并得到准许。
临床试验，Ⅰ期：此阶段大概需要 1 年时间，由 20～80 例正常健
康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面，主要包括安全剂
量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分、布 代谢和
排泄、以及药物的建设项目作用持续时间等项目。
临床试验，Ⅱ期：此阶段需要约 100 到 300 名志愿管控患者参与
进行一些控制研究，以评价药物的抗菌。这个阶段大约可能需要 2 年
时间。
临床研究，Ⅲ期：此阶段持续约 3 年时间，通常需要诊所和医院
的 1000～300 名患者参与。医师通过对病患的监测以病人确定疗效和
不良反应。新药申请（NewDrugApplication,NDA）：通过三个发展阶
段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明
资料药物的安全性和有效性，公司将向 FDA 提出新药申请。新药申请
必须包括联营公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药提出申请
有 10 万页甚至更多。根据法律，FDA 审核一份 NDA 的时限应该为 6 个
月。但是申请几乎所有案例中均的新药申请从首次提交到最终获得 FDA
批准的限期过程甚至超过了这个时限；在 1992 年对于新分子实体的申
请平均审核时间为 个月。
批准：一旦 FDA 批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用
于处方。公司必须继续向 FDA 提交阶段性报告，包括所有的不良反应
报告和一些管控质量控制记录。FDA 还可能对一些药物要求做进一步的
研究（Ⅳ期），以评价药物的现阶段疗效。
公共安全发明和研究安全有效的新药是一个长期、艰难和昂贵的
可以预见。今年，以研究为基础的制药公司将在研发海外投资方面投
资 126 亿美元，这种中国投资将每五年翻一倍。
作者：guojunguo
第一：研究人体的生理功能，研究疾病发病的病例过程，寻找可
能有药效的化合物，做为新药的候选；
第二：在试管和离体细胞上考察这种阴离子神经细胞的效果，有
效的话进入下才一步；
第三：动物实验。需要两种或多种试验动物身上做实验。这里制
剂除了考察药的治疗效果的话，要评估药的毒性，即多少用量是安全
的。有的时候药如何有效也有毒，有时药没毒但是他的代谢产物有毒。
如果在动物实验证明有效，且毒性小的话，可以进入下一步；第四：
人体实验，分成 1，2，3 期。
1 期人体实验，短期小规模，20 到 100 人，主要检查药物对肺炎
人体有无急性毒副作用；2 期人体实验，中期中规模，100 到 300 人，
主要包括考察新药是否有疗效；3 期人体实验，长期大规模，1000 到
3000 人，判明安全性和疗效，以及用药量
作者：，展开各种类比联想，猜
测人体既存变化。
，做为新药的候选。
如寒症用热药
。治好有功，治死是命。
，无效的一概无视。
。
扩展阅读：新药研发流程
一．新药研发流程
药物从最初的实验室研究到最后摆放到药柜销售平均需要花费 12
年的时间。进行临床前试验的 5000 种化合物中只有 5 种能进入到后续
的临床试验，而仅其中的 1 种化合物可以得到最终的上市批准。总的
来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继日益
严重频发有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即
在确定备选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓
候选药物是指拟进行电脑系统的临床前试验并进入临床研究的活性化
合物。研究阶段包括关键步骤四个重要环节，即靶标的确定，模型的
建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。一、靶标的确立
确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，
也是之后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通
道等。每种作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比率是不同
的。以 201*年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占 %，
转运蛋白抑制剂占到 %，受体激动剂占 %，受体拮抗剂占 %，
积极作用于离子通道的药物占 %等等。目前，较为高技术较为的确
认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模
型或进行基因敲除以验证与特定特定代谢途径相关或表型的夸父。那
种技术的缺陷在于，完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿
机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通
过抑制特定的信使 RNA 对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小
核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证免疫组化有重要作用。
二、建模的确立靶标选定以后，要建立生物学仿真，以筛选和评价化
合物的活性。通常要研拟出筛选标准，如果配体符合这些标准，则研
究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早开打研究。一般上面试
验仿真标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；述说动物模型是
否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）效应关系，等等。
可定量重复的体外模型是评价化合物的前提。近几年来，为了规避药
物开发的后期风险，一般含氟同时进行药物的药代动力模型评价
（ADME 评价）、药物稳定性试验等。三、先导化合物的发现新药研制
的是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leadingcompound），也称
新化学实体（newchemicalentity，NCE），是指通过各种途径和方法
得到的具有某种生物活性或药理难以获得活性的化合物。因为目前以
知识还不足以渊博到的足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成
不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于
以上可被视为两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了药剂整个
药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要就三四个有如下几
个来源：对天然活性固体的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物
无机心中间体的筛选磷等。目前，主要有两个获颁获得新的先导化合
物的途径。一是广泛筛选，这种无毫 依据的方法在实际操作上其实是
有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现发
觉随机性非常明显，如从煤焦油中抗菌的本份被发现兼具分离出作用
因而被开发成为一系列诸如萨罗的抗生素；又如对染料中间体的筛选
发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用，经改造得到了非那西丁
和乙酰氨基酚等。近二十年来，计算机预筛被用于这一过程，大大加
快了研究步伐。另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这
一愈来愈领域的热点。所谓合理设计，是指根据化学元素的受体（或
受体未知但有配体的构效关系数据）进行有针对性的先导化合物设计，
这种方法有别于一般普遍筛选的显著特点在于目的性强，继续有利于
各种构效理论的进一步发展，因此前程十分广阔。四、先导化合物的
优化由于发现的先导化合物可能作用有著强度或特异性不高、药代动
力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上稳定等缺陷，先导化
合物一般不能或者成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确
定候选加快药物，这是新药研究的最后一步。简要地说，先到化合物
的优化就是基于相似性原理阴离子制备一系列化合物，评价其全面的
构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化而后再进行
体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物候选药物
（drugcandidate）五、临床前及临床研究临床试验临床前研究向 FDA
提出研发中新药申请Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期向 FDA 提出新药申请 FDAⅣ期所需时
间（年） 共 12FDA 要求的附加的挂牌上市后试验试验人群实
验室和动物试验 20～80 例健康志愿者 100～300 例病患志愿者 1000～
3000 例病患试验者过程审核/批准试验目的评定药物安全性特批和生物
活性确定药物安全性和剂量评估药物有效性，寻找副作用验证药物该
药有效性，添加监控长期使用的不良反应成功率 5000 种化合物被评估
5 种进入临床试验 1 种被批准新药如下表所示设计阶段如下：临床前试
验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾
病的生物活性，同时对化合物需要进行安全性评估。这些试验大概需
要有 年的时间。研发中新药申请
（InvestigationalNewApplication,IND）：在临床前试验完成后，公
司要向 FDA 提请一份 IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果
30 天内 FDA 没有发出不予批准的申明，此 IND 即为有效。提出的 IND
需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究
具体方法；化合物的化学结构中；在体内的作用机制；动物中发现的
任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND 必须得到制度审核部
门（theInstitutionalReviewBoard）的审核和批准。同时，桑利县的
临床研究需每年至少每年向 FDA 这份提交一份进展报告并得到准许。
临床试验，Ⅰ期：阶段大概需要此 1 年时间，由 20～80 例正常健
康热心人参加。这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范
围。此阶段的研究同时确定了药物在唾液的吸收、分布、代谢和排泄、
以及药物的促进作用作用持续时间等项目。
临床试验，Ⅱ期：阶段需要此 约 100 到 300 名志愿研究成果患者
参与进行一些控制研究，以评价药物的治愈率。这个发展阶段大约需
要 2 年时间。临床研究，Ⅲ期：阶段此 持续约 3 年时间，通常需要诊
所和儿童医院的 1000～300 名患者参与。医师通过对病患的监测以确
定抗菌疗效和不良反应。新药申请（NewDrugApplication,NDA）：通
过三个发展阶段的临床试验，实验公司将分析所有的试验数据。如果
数据能够成功证明药物突破性的安全性和有效性，公司将向 FDA 提出
新药申请。控制新药申请必须主要包括公司所掌握的一切相关科学信
息。典型的注射剂申请有 10 万页甚至更多。根据法律，FDA 审核一份
NDA 的时限应该为 6 个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交
到最终获得 FDA 批准的过程都达了都这个时限；在 1992 年对于新分子
实体的新药申请平均审核时间为 个月。批准：一旦 FDA 批准了一
份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向 FDA
提交阶段性报告，包括除此以外所有的不良反应报告和一些效率控制
记录。FDA 还对一些药物要求做进一步的研究（Ⅳ期），以评价药物的
长期疗效。发明和研究安全有效的新药是中长期一个长期、艰难和昂
贵的可以预见。今年，以研究为基础的生产制药公司将在研发方面投
资 126 亿美元，这种中国投资将每五年翻一倍。
第一：研究人体的性腺，所研究疾病发病的病例过程，寻找可能
有药效的化合物，做为新药的候选；
第二：在针头和此类离体细胞上考察这种化合物的效果，有效的
话进入下一步；
第三：动物实验。需要有临床实验两种或多种动物身上做实验。
这里除了考察药的治疗效果观摩的话，还要评估结果药的毒性，即多
少用量是安全的。有的时候药有效也有毒，有时药没毒但是时常他的
代谢产物有毒。如果在哺乳类实验证明有效，且毒性小的话，可以进
入下一步；第四：人体实验，分成 1，2，3 期。
1 期人体实验，短期小规模，20 到 100 人，主要检查药物对人体
有无急性毒副作用；2 期人体实验，中期中规模，100 到 300 人，典型
考察新药是否有疗效；3 期人体实验，长期大规模，1000 到 3000 人，
证实安全性和疗效，以及用药量
，展开各种类比联想，猜测人体内部变化。
，做为新药的候选。
如寒症用热药 。治好有功，治死是命。4.
只记录有效个案，无效的一概无视。。
友情提示：本文中关于《新药研发流程》给出的参看范例仅供您
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