文档介绍：伊立替康安全性管理
齐鲁制药
王红敏
伊立替康的临床应用广泛
转移性大肠癌;
其他晚期肿瘤如:胃癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢上皮细胞癌。
伊立替康作用机制
伊立替康是喜树碱的半合成衍生物
体内活化成代谢物SN38,活性为伊立替康的100~1000倍
拓扑异构酶 I 抑制剂
拓扑异构酶 I-DNA 的复合形式
抑制DNA单链断裂后的修复
双链断裂最后导致细胞死亡
主要作用在细胞周期S期
伊立替康—前体药物
化学名:(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐三水合物。
4
11
9
4
1
3
吡喃
1
吲哚嗪
喹啉
12
14
6
7
哌啶
Irinotecan
Irinotecan
ABCB1 1
2 ABCG2
SN-38
UGT1A1
UGT1A7
UGT1A9
SN-38G
SN-38G
UGT1A1
UGT1A7
UGT1A9
由胆汁分泌
入肠道
APC
NPC
SN-38
SN-38
CYP3A4
CYP3A5
ABCB1 1
2 ABCG2
CES1
CES2
肝细胞膜
伊立替康代谢过程
肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶
UGT1A1 是一种什么酶
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)是一大类能催化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶,主要存在于肝脏
人类的UGTs被分为UGT1,UGT2两个家族
UGT1的基因至少包括13个亚型:UGT1A1,UGT1A3-10,UGT1A2P、UGT1A11P、UGT1A12P、UGT1A13P
UDP-葡萄糖醛基转移酶 1A1(简称UGT1A1 ) ,参与多种物质的葡萄糖醛基化,这一结合反应的目的在于增加底物的水溶性,增加从胆汁和尿液中的排泄量,达到物质代谢、解毒的目的。
7
UGT1A1
UGT1A1 *1 A(TA)6 TAA
UGT1A1 *27 686 C>A
UGT1A1 *29 1099 A>C
UGT1A1 *6 211G>A
UGT1A1 *28 A(TA)7 TAA
UGT1A1 *33 A(TA)5 TAA
UGT1A1 *34 A(TA)8 TAA
UGT1A1 G-3156A
启动子区
EXON
Med 2009:11(1):21–34
不同人群的发生基因型或突变概率略有不同!
UGT1A1 *28位点的相关结构
UGT1A1基因启动子区具有一定多态性,随着TA重复序列数目(5-8)的增加,UGT1A1表达下降。
UGT1A1表达的下降,会导致SN-38的蓄积,从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。
粒细胞降低
腹泻
UGT1A1 启动子区变异型的命名
6/6型:UGT1A1 *1 *1,最为常见,且活性较强,又称为野生型
6/7型:UGT1A1 *1 *28,活性略有降低,又称为杂合子突变型
7/7型:UGT1A1 *28 *28,最少见,活性最低,又称为纯合子突变型
UGT1A1 启动子的不同变异型来自先天遗传,并非患结直肠癌后所产生的突变
强细胞毒性
无毒性
代谢酶
毒副作用产生机理:
伊立替康的毒副作用预测
J Natl Cancer Inst, 2007. 99(17): p. 1290-5
FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示,UGT1A1*28突变容易使患者产生中性白血球减少,要求临床医师慎重考虑给药剂量并建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变。
UGT1A1突变型——UGT1A1*28
低酶活,不能完全代谢