疗效指标选择的原则及选择时需要考虑的问题.pdf

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个以上的主要疗效指标,如果需要,是使?复合终点指标、还是联合终点,还是其他的?式更合适?⑨主要疗效指标,特别作为主要疗效指标的替代指标可能随着医学认识发展和科学技术的进步会有变化,如肿瘤药物临床试验终点早期多使?客观缓解率(ORR)为替代指标,现在更多的直接使?总?存时间的终点指标。另外,随着科技技术的发展,过去从技术上难于实施的检测指标,随着医疗级的可穿戴设备的?泛使?,新的更好的替代指标会逐渐代替原有的替代指标,如连续?糖检测将来有可能替代现在的糖化?红蛋?作为新的替代疗效指标。?次要疗效指标选择的原则及选择时需要考虑的问题?个药物的临床试验,除了需要确定主要疗效指标外,?般还需确定?些次要疗效指标作为主要试验?的的辅助?持作?或?持次要试验?的。次要疗效指标根据其重要程度还可以分为重要的次要疗效指标和?般的次要疗效指标,重要的次要疗效指标可以对主要疗效指标起到重要的?持作?,对主要试验?的起到辅助的?持作?。次要疗效指标选择的原则和选择时需要考虑的问题如下:①在?物学和/或临床上重要,但统计把握度不?的指标。②可能是重要的,但是与主要终点?度相关的指标。③主要疗效观测指标的其他分析?较?法,如使?某?量表治疗后减分值降低50%为主要疗效指标,可以以其治疗后取值与基线差异?较为次要疗效指标。④以作为主要疗效指标的复合终点指标中的某?个组成部分为次要疗效指标,如慢性?功能衰竭以总死亡率和因为急性发作住院率为主要疗效指标,?其中的急性发作住院率可以为次要疗效指标之?。⑤对临床试验中有关??学亚组?群的疗效分析,如不同性别、不同年龄、不同种族等?群的疗效分析。⑥对临床试验中不同疾病严重程度、不同伴随疾病以及不同背景药物治疗亚组?群的疗效影响的分析。⑦主要疗效指标中间检测点临床疗效分析,如急性脑卒中主要疗效指标?般是发病3~6个?的残疾、残障?平的额评价,如果是发病4周、1或3个?的神经功能缺损(如NIHSS)的评价?般应该是重要的次要疗效指标。⑧临床有效性试验中的有些安全终点有时可以作为次要疗效终点,如急性脑梗死有效性临床试验中脑出?发?率。⑨药物在临床试验中主要疗效指标外的其他??的疗效,?如患者报告的结局(PRO)、其他症状的益处。如?于治疗流?性感冒的抗病毒药物,其主要疗效指标为缩短疾病的?然病程。同时,还有具有改善相关临床症状体征的作?。这时,?般可以把主要症状体征的改善作为次要疗效指标。如某药物临床试验的主要疗效指标是治疗疾病,?预防其复发则可能作为次要疗效指标来观察。⑩临床试验中与临床结局指标可能相关但尚未能作为共识性替代指标的多数?物标志物变化结果,如?密度脂蛋?胆固醇、三酰?油、空腹?糖、尿蛋?、前列腺癌的PSA、?质疏松症的?密度等均可作为次要疗效指标。需要注意的是,?论是主要疗效指标还是次要疗效指标,均是对应某?临床试验来说的。有些疗效指标,在某?临床试需要注意的是,?论是主要疗效指标还是次要疗效指标,均是对应某?临床试验来说的。有些疗效指标,在某?临床试验中是主要疗效指标,?在另?个临床试验中可能是次要疗效指标,反之,有的疗效指标在?个临床试验中是次要疗效指标,但在另?个临床试验中则可能是主要疗效指标,主要是疗效指标与临床试验的主要?的相关性和?致性。当然,有些疗效指标除了探索性临床试验外,?般不能作为主要疗效指标,只能作为次要疗效指标,如?量的?物标记物指标。4?使??种常见疗效指标进??疾病临床终点指标疾病临床终点指标?般是指反映患者?存状态等特征的指标,如死亡、总?存时间、某些重要的临床事件(如终末期肾功能不全、脑卒中、急性?肌梗死、?折)等发?。由于疾病的临床终点对患者影响最?,因此,?称为临床疗效的硬终点。如果药物对该类疗效指标有效,往往说明药物有效性临床价值较?。因此,2016年《国家重点?持的?新技术领域》(?物与新药医药)中,其中创新药物研发技术中提出,要求能显著改善某?疾病临床终点指标的新中药复?研发。但由于该类疗效指标发?率低,多数药物疗效评价需要的临床试验时间长、样本量?、研究成本?。有时还不符合医学伦理,造成临床疗效终点指标观测不合理、不可能。因此,在选择该类疾病临床终点指标时需要充分重视其临床试验的难度。例如,治疗轻度慢性??衰竭最主要的?的是降低死亡率,提??存率,但要证明药物的有效性,可能需要病例数巨?、临床试验时间?常长的?型试验才能完成。?该类新药的临床试验有时可能因为难度太??不切实际。此时,可以选择死亡、慢性??衰竭急性发作住院率等多项指标组成的复合指标作为主要疗效指标来评价较为合理。对于慢性肾功能不全者可以使??次发?终末期肾衰(ESKD)、?清肌酐加倍以及肾性死亡或??管性死亡等复合终点作为主要疗效终点,以减轻临床试验的难度,但也需要注意其复合指标选择的合理性。另外,虽然该类疾病临床终点指标看似客观性较强,但实际临床观察中仍易受到研究者的主观判断的影响,如住院标准的判断、死亡原因的判断、?折标准的判断、脑卒中标准的评断等。因此,在临床试验设计中应该对其判断标准具有明确和清晰的规定。并且,鉴于多数硬终点事件发?率不会太?,每?例患者的判断都可能明显影响药物总体疗效评价结果,?该类试验多数临床观察单位较多,临床试验质量控制难度较?,为此,往往需要设?独?的终点仲裁委员会(IEAC),独?终点判定委员会由对治疗分配呈盲态的外部专家组成,负责对本项研究中所有作为主要和/或次要复合终点组分的重要临床事件进?统?盲态下的判定。?替代指标如上所述,在临床试验中,由于临床结局指标,特别是疾病临床终点指标如总死亡率等作为临床试验主要疗效指标评价时,临床试验难度较?。因此,为了降低临床试验难度,往往选择在其他临床试验中已建?的替代终点作为主要疗效指标进?临床试验。?如?压、低密度脂蛋?胆固醇和糖化?红蛋?等。需要特别注意的是,虽然替代指标可以降低药物研发成本和试验难度,但不是真正的临床结局指标,且能够?泛使?的替代指标并不多。替代指标可能因为选择不当?导致试验失败。因此,选择替代指标需要特别谨慎。尤其是“新”替代指标。药物在替代指标上的优良表现并不?定代表药物对受试者具有长期的临床获益,药物在替代指标上的不良表现也不?定表?没有临床获益。有的替代指标即使已经被同类药物治疗某?疾病的临床试验验证过,但?于另?个同类适应证的新药研究仍然可能存在风险。?个疗效指标能否成为临床获益的替代指标,需要考察:①指标与临床获益的关联性和?物学合理性。②在流?病学研究中该指标对临床结局的预测价值。③临床试验的证据显?药物对该指标的影响程度与药物对临床结局的影响程度?致。?这些证据的取得往往需要长期?样本的医学研究和发现?逐步取得的。如?压或?清胆固醇降低?正常范围?致被接受作为临床益处的证据。已有明确的证据表明,?20世纪60年代末和70年代初以来,使?各种药物降压能够降低中风发?率,能够降低??管死亡率。因此,临床?预数据?持控制?压升?与减少中风发?率和??管死亡率关系的流?病学证据。再如,尽管流?病学和病理?理学证据强烈?持,直到20世纪90年代,当?些他汀类药物的长期的、?样本临床试验清楚地表明其在降低低密度脂蛋?胆固醇的同时,可以提??存率以及降低急性?肌梗死发?率时,降低低密度脂蛋?胆固醇的临床获益才被接受。需要注意的是,流?病学和病理数据?持的替代疗效指标,对替代疗效指标的疗效有时只有在相对有限范围内显?其实际临床获益。包括?压(降低中风、?脏病发作和??管死亡)、胆固醇(降低死亡和急性?肌梗死)、CD4计数和病毒载量(艾滋病长期存活)以及肿瘤完全缓解(长期?病?存)等。有些疗效指标,即使在某些??已经证明具有?些短期的临床获益,但从疾病临床终点获益来看,也可能是不利的影响,这样药物?般就可能不具有临床上市价值。使?这样的疗效指标作为替代指标需要特别注意其临床试验结果的风险。如对?肌梗死后室性早搏(?肌梗死后死亡的强预测)的降低具有很好疗效的恩卡尼和***卡尼并没有导致?存改善,反?增加2倍以上的死亡率,因此上市后被撤市。再如,?些改善慢性充?性??衰竭?液动?学症状和体征的正性肌?药已被证明能够增加死亡率,?不是降低死亡率。需要注意的是,由于除了?压等少数替代指标外,多数替代指标预测临床获益的证据并不充分。因此,使?替代疗效指标批准上市的药品,药品注册申请?必须承诺进?上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益,或者申请?未按要求进?承诺的上市后研究,则FDA可将该药物从市场中撤出。?患者报告结局患者报告的结局(PRO)是药物临床试验评价的重要?具。如果使?PRO?具作为临床试验主要疗效指标,应该特别注意主要疗效指标与临床试验?的的?致性。临床试验拟定的患者临床获益的评价是否是只能通过PRO才能较为准确反映。或者PRO更优于其他的评价?具(如医?评价?具、看护者评价?具等)。PRO?具多是作为评价患者感觉性症状或功能能?情况,如疼痛、瘙痒、失眠、勃起功能质量量表(QEQ)等。PRO?具也可?于评估检查其他可能的治疗结果(即,对?常?活或?理状态活动的影响)。但作为临床评价指标,特别是主要疗效评指标时,PRO?具需要符合FDA发布的《患者报告的结局指标:药品开发中?于?持标签声明》描述的?于临床试验中主要疗效终点的PRO?具的要求和条件。特别是信度、效度、反应度和效应标准定义的规定等。如果使?国外引进的PRO?具,应该注意其在我国?群中使?的?化和民族适应性。PRO及其他量表类指标,?般不宜将该类定量指标简单地转化为多分类等级指标。因为这种转化缺乏?够科学性的基础;更不能事后随意划分截断点(如计算痊愈率、愈显率、有效率、总有效率等)进?组间?较,以免导致I类错误率?法控制。?多个主要疗效指标情况临床试验中,虽然通常指定1个主要疗效指标,但有时也需要选择多个主要疗效指标。在选择多个主要疗效指标时,临床试验设计中需要根据适应证特点预先确定好临床试验结果分析的?法。?般有以下?种情况。?在任何?个主要疗效指标有效根据药物适应证的特点,在某些适应证的药物有效性评价时,需要设计2个或多个主要临床疗效指标(如1个为A、1个为B,或更多),但可以在临床试验设计时预先规定,临床试验结果只要显?对其中?个有效即可确定药物的有效性(结果可以是A有效性,或者是B有效性,或者A和B2个都有效)。但如果是其中的?个为阳性结果,则需要适当的调整其(统计学的)把握度。并注意这?规定应该是预先在临床试验设计?案和统计计划书中确定的,?不能在临床试验期间或结果出来后再确定。并且临床试验和统计的评价者应注意多个主要疗效终点的在专业上使?的必要性和合理性。?复合主要疗效指标当?个药物的疗效获益是多个??时,根据适应证特点,有时可以使?多个单?指标组成的复合指标作为主要疗效指标。当具有多个重要的临床结局以及其个别重要终点指标发?率很低时,最好的办法是使??个重要的临床结局指标和/或重要的终点指标组成的复合指标作为主要疗效指标,?不是把其中?个指标作为主要疗效指标。如将多个事件(例如死亡、住院、?肌梗死)结合为?个复合主要疗效指标。例如,由于在接受经?冠状动脉介?治疗的患者中死亡率不?,所以,评估抗??板药物对该类?群?存率的影响可能需要?常?样本的临床试验。因此,临床试验可以使?死亡加?脏病发作再加上需要重新?术3个指标发?率的复合作为主要疗效指标。在?般情况下,复合疗效指标中的各个指标在临床意义(临床价值)上应具有可?性。如把死亡及?绞痛发作放在?起作为复合终点则不合适。另外,如果复合疗效的各个单?终点指标在发?率上存在巨?差异,则不宜放在?起组成复合疗效指标,因为在这种情况下,所观察到的疗效可能主要是因为最常见的单?终点指标的疗效?不是复合终点指标的疗效。需要说明的是,与其他重要的临床事件和病情,如再住院率、重要疾病发?率、终末期肾衰竭等?较,虽然死亡明显重于其他临床重要终点事件,死亡率较低,但由于死亡率的临床重要性,在以?存状态等重要临床事件为主要疗效指标临床试验中,?般把死亡率纳?复合疗效指标中。另?个需要注意的问题是,复合疗效指标中各个疗效指标应该是药物效应同?个影响?向(均为正向疗效),?不能是相反的作??向(不良反应等)。如在使?阿司匹林预防缺?性卒中的临床试验中,不能把临床试验中脑梗死的发?率和引起脑出?的发?率作为复合疗效指标中的单?指标来合并使?。临床疗效指标通常不使?结果从最好到最差排序的排名分析(例如,完全康复、残疾、死亡),因为其意义很难解释或断定。?共同的主要疗效指标根据药物适应证的特点,在某些适应证的药物有效性评价时,需要设计多个主要临床疗效指标。临床试验显?出对?个以上的主要疗效指标都具有明确的疗效,这些临床主要疗效指标就称为共同主要疗效指标(共同终点)。例如,?于阿尔茨海默病出现的认知障碍或精神障碍的治疗,其要求显?在认知功能障碍测量和总体功能测量2个主要疗效终点均有效。同样,?种抗??压药物公认的疗效应该是对收缩压和舒张压都有效。这?要求会放?β或第?类(假阴性)错误,增加了试验的难度。但需要注意的是,如果临床试验已经确定了共同的主要疗效指标,如果临床试验结果显?仅其中?个主要疗效指标有效,?另?个未达到有效的结果,则不能?持试验药物的有效性。?全局性指标以全局评价指标为主要疗效指标时,应该在临床试验?案设计时考虑该全局评价指标与主要试验?的临床相关性、信度和效度、等级评价标准和单项缺失时的估计?法。不建议将“综合疗效和安全性”的全局评价指标作为临床试验的主要疗效指标,因为这样会掩盖药物之间在疗效和安全性??的重要差异,从?导致决策失误。研究者在?全局性指标进?疗效评价时,应对其中的客观指标加以考虑,这些客观指标应作为附加主要疗效指标,或?少应该是重要的次要疗效指标加以考虑。全局指标评价的作?是综合了受益与风险,并反映了治疗医?在决定?药时权衡了药物的风险与受益的决策过程。因此,使?全局性指标评价药物的有效性时,可能会出现对具有不同受益和风险作?的2种药物判断为相同的临床受益。例如,?个疗效较?但不良反应较多,另?个疗效较差但不良反应也较少的药物可能判断出相近的临床受益。因?,?般不主张?全局评价指标作为主要疗效指标。如果使?全局性指标作为主要疗效指标,则需要对其特定的有效性和安全性指标单独作为附加主要疗效指标进?分析。综上,疗效指标是临床试验设计中的重要内容,特别是是?于药物临床有效性评价的主要疗效指标选择有很多的原则和要求。不同的临床试验?的,临床试验的主要疗效指标不同。不同类型的疗效指标在临床评价时有不同的要求和需要注意的问题,需要我们在临床试验疗效指标的选择和使?时充分重视。参考?献(略)