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固醇调节元件结合蛋白-1c 在肝脂肪合成中转录调节
兰 英, 王继文* , 曾 兵, 许恒勇, 卓伟华 ( 四川农业大学动物科技学院, 四川雅安 625014)
摘要 固醇调节元件结合蛋白- 1c(SREBP- 1c)是脂肪合成基因的重要转录调节因子, 又称脂肪细胞决定和分化因子 1(AdipocyDete terim-
nationandDifferentiaotni factor1,ADD1) , 它是动物肝脏中主要的转录物, 主要调节动物脂肪合成和葡萄糖代谢相关基因的表达 。研究发
现, SREBP- 1c的过度表达与肝脏等非脂肪组织的脂质积聚相关。SREBP-1c 调节体内的脂肪合成主要是通过改变自身的 mRNA水平来
实现的, 即生脂酶的转录调节是由 SREBP-1c mRNA的数量控制的。另一方面, LXRs、胰岛素、胰高血糖素等因素对 SREBP-1c 的转录有调
节作用。
关键词 固醇调节元件结合蛋白-1c; 脂肪肝; 转录调节
中图分类号 S549 文献标识码 A 文章编号 0517- 6611(2005) 03- 0499- 03
AdvancedReserach of SREBP- 1c TranscriptionaRlegulation in Fatty Liver Formation
LAN Yinget al ( CollegeofAnimalScienceandTechnologySic,huanAgricutulral UniversityY,aan, Sichuan625014)
Abstrac t Sterorlegulatoerlyemen-t bindingproten-i1c(SREBP- 1c), alsocalledAdipocyteDeterminataionndDifferentiatfioacntor1(ADD1,)is importatn
transcpritoi nal regulatioonflipidsyntheticgenes. It is themajotrranscripotsfliver, anditsmajorroleis theregulatioonfgenethatrelatedwitliph idsyn-
thesisandglucosme etabomlis. If the amounotffatinliverwasover5% ofthenewliverormorethan50% hepatocytebsecomngilipocytest,heliverwas
consideredas -rexpressionofSREBP- 1cwascorrelatewdiththeaccumulationoffatintheliver. Transcriptionarlegulaotinoflipogenic
enzymewsascontrolledbytheamounotfSREBP-1c ,liverX receptorLsX(Rs), insulinandglucagonasffectedthetranscpritoi n
ofSREBP-1c.
Key words SREBP-1c;Fattyliver;Transctriiponalregulaotin
固醇调节元件结合蛋白 (SREBP)是一类位于内质网上 是转录协同激活因子。bHLH- Zip可以介导氨基端结构域进
的膜连接蛋白, 属于高度保守的/碱性螺旋- 环- 螺旋- 亮 入细胞核, 并与 DNA 相结合。SREBP-1c 的 bHLH- Zip结构域
氨酸拉链0(basic heli-xloo-phelix-leucin-eZipper, bHLH-Zip) 转录 内, 酪氨酸替代了精氨酸, 使 SREBP-1c 可以识别固醇调节元
因子家族中的一员。SREBP 有 3 种同型异构体: SREBP-1a、 件( SRE)[7]。
SREBP-1c 和 SREBP- 2。SREBP-1a、SREBP-1c 由 SREBP-1 基因 1. 3 SREBP-1c 的活性裂解 SREBP-1c 为 125kDa的膜前
编 码, SREBP-2 是 由 另 一 个 独 立 的 基 因 SREBP-2 编 码。 体, 它经蛋白裂解后可以释放出约含 470个氨基酸残基的有
SREBP-1c 构成了动物体内 90%的 SREBP- 1,是脂肪合成有关 转录活性的 68kDa蛋白。SREBP-1c 前体要成为有生物活性
基因转录的决定子[1]。SREBP-1c 又称为脂肪细胞决定和分 的成熟的 SREBP-1c( nSREBP-1c) , 就必须通过由高尔基体上
化因子 1(ADD1,) 主要在肝脏和脂肪细胞中表达, 是动物脂 位点 1蛋白酶(S1P)和位点 2 蛋白酶( S2P)催化的 2 步蛋白酶
肪代谢中重要的核转录因子, 它通过调节脂肪代谢相关酶的 裂解反应, 将其氨基末端 bHLH-Zip 区域的 nSREBP-1c 释放入
基因表达来调控动物体内的脂肪合成。SREBP-1c 的过度表 核中以激活其靶基因[8]。SREBP-1c 的裂解由 S1P启动, 由
达将引起糖脂代谢的紊乱, 诱导产脂量成倍上升, 从而引发 SREBP裂解激活蛋白( SCAP)介导。SCAP既是固醇感受器 ,
肝脏等非脂肪组织的脂质积聚 [2]。因此认识 SREBP-1c 的生 又是 SREBP-1c 的护送蛋白。当细胞内胆固醇含量低时 , 它
物学特性和转录调节机制, 不仅对于指导动物生产( 如鹅肥 能将 SREBP- 1c从内质网护送到高尔基复合体, 从而进行裂
肝生产) 具有重要的意义, 而且对于明确肥胖、Ò型糖尿病等 解; 当细胞内胆固醇含量达到一定程度时, SCAP便不再护送
的发病机制和指导临床治疗都有深远的影响。 SREBP-1c 到高尔基体, SREBP-1c 的裂解就会受到抑制。经
1 SREBP-1c 的生物学特性 过 2步蛋白裂解后, SREBP-1c 含 bHLH 的片段即从膜上游离
SREBP-1c 的基因定位 SREBP-1c 基因在人类定位于 出来, 进入细胞核与 SRE 结合, 从而调节脂代谢相关酶基因
17p112.[3], 而 Assaf 等研究发现鸡的 SREBP-1 基因定位于 14 的转录[7] 。
号微染色体上[4] 。SREBP-1 mRNA长度约为 4154bp[5]。 2 SREBP-1c 的启动子分析
SREBP-1c 的结构特点 SREBP-1c 由 1150个氨基酸组 2. 1 SREBP-1c 启动子中 SRE 和含氧固醇诱导区域的存在
成, 具有 3 个结构域: 一是氨基末端的转录活化域, 由 480个 在 SREBP-1c 启动子的- 90bp位置存在由核因子Y(NF-Y)
氨基酸组成; 二是固定在膜上的中间 2 个跨膜的疏水结构 位点、E- 盒、SRE 和 Sp1(刺激蛋白 1)位点组成的转录因子的
域, 由 80个氨基酸组成; 三是羧基末端的调节结构域 , 由 590 结合位点[9]。此外, 在 SRE 复合元件的上游又发现一个被含
个氨基酸组成[6] 。其氨基端和羧基端的结构域突出到胞液 氧固醇正调节 的区域, 这个区域后 来被证实 为 LXR/RXR
中, 中间结构域包含 2个跨膜区, 通过含 31个氨基酸的小环 (LXR: 肝脏 X 受体, RXR: 维甲酸 X 受体或类维生素 AX 受
将 2 个跨膜区分离开, 小环突出到内质网的腔室中。SREBP- 体) 结合位点。同一启动子中 SRE 复合物和固醇诱导区域的
1c氨基端具有 bHLH-Zip 结构, 其末端有一小段酸性氨基酸 存在, 表明胆固醇和脂肪酸合成之间存在一个新的调节链
接[10。] 此外, 尽管 SREBP-1c 的启动子区还含有一个固醇敏
作者简介 兰英(1978- ) , 女, 四川岳池人, 硕士研究生, 从事动物遗传
( )
育种与繁殖研究。* 通讯作者, 副教授, E-mail: wjw2886166@ 感区, 但是这一位点可能与其生理功能无关。这一点通过给
。 小鼠饲喂富含胆固醇的日粮后, 理论上这种日粮可能引起肝
收稿日期 200-124 -13 脏胆固醇的聚集 , 但是结果发现小鼠的 SREBP-1c 的 mRNA
500 安徽农业科学 2005 年
表达量没有变化[11]。 作用。LXR 是 SREBP-1c 的激活因子, 它及其配体能显著激
SREBP-1c 启动子的 LXR/RXR 活化 LXR、RXR 或他 活 SREBP-1c 的启动子, 在 SREBP-1c 被活化的同时, nSREBP-
们各自的配体能显著活 化 SREBP-1c 的启动子, 同时能使 1c 的水平也大量增加, 导致生脂基因的转录被激活。SREBP-
nSREBP-1c 水平大量提高, 从而导致生脂基因的转录被激活。 1c 启动子包含一个 LXR 结合位点, 缺乏 LXR A和 LXR B的小
SREBP-1c 启动子的删除和突变分析, 证实了新 SRE 结合位 鼠表达较少的 SREBP-1c 和其肝脏靶基因 [13。] 当细胞内固醇
点(SRE elements)的 2个 set 与 ATP 结合盒子(ABC1)基因启动 浓度增加时, LXR 激活 SREBP-1c, SREBP-1c 可以促进油酸盐
子中的 LXR 结 合元件( LXRE) 非常 相似[12] 。Repa等 报道 的合成, 油酸盐可以用来合成胆固醇酯。 LXR 活性的缺乏会
LXR/RXR 能活化 SREBP-1c 的表达, LXR/RXR 的活化是伴随 导致 SREBP-1c 转录的减少, 从而导致脂肪生成的减少[21] 。
nSREBP-1c 的增 加而 发 生的, 并 导 致 其靶 生 脂基 因 的活 LXR A和 B核受体能与 RXR 形成 LXR/RXR 异二聚体。
化[13]。Yoshikawa等证实了 LXR A和 LXR B是 SREBP-1c 启动 刘伟治等研究发现配体激活的 LXR/RXR 异二聚体可以结合
子的强激活因子[14]。Hitosh等i 已证实 LXR 为含氧固醇的受 到 SREBP-1 c 启动子上游的 LXRE 顺式元件上, 调控 SREBP-1
体, 并且它通过增加胆固醇外向通量或胆汁酸合成的方式 , c 的转录, 从而调控脂肪酸和胆固醇的生物合成 [22]。SREBP-
在细胞内处理过量的游离胆固醇中起着关键的作用[10。] 1c启动子中 LXR 结合位点在 LXR 竞争剂存在的情况下能活
Guouxn等研究表明, 胰岛素活化 SREBP-1c 启动子主要 化 SREBP-1 c 转录[13]。LXR 介导的 SREBP- 1c调控在 2 种动
是通过 增加 LXRs 的活 性实现 的, 这 可能是 活化 LXRs 或 物模型中得到了证实。缺乏LXR A和 LXR B表达的小鼠减少
RXRs 配基的产物[15] 。由于 SREBP-1c 能活化脂肪酸合成 , 所 了肝中 SREBP-1c 水平和其靶生脂酶, 缺乏 SREBP-1c 的小鼠
以含氧固醇受体介导的 SREBP-1c 活化, 可能是过量胆固醇 中表现出了相似的现象, 这表明 LXR 主要通过诱导 SREBP-
通过增加胆固醇酯形成的另一种细胞适应性的改变 , 这意味 1c来增加脂肪酸合成 [23。] LXR 介导的 SREBP-1c 转录的活
着在胆固醇和脂肪酸新陈代谢中存在着一个新的链接。因 化为细胞中固醇过量时诱导油酸合成提供了机制 , 油酸是合
此, 不管胆固醇水平如何, SREBP-1c 都能被活化, 以确保脂肪 成胆固醇酯的首选脂肪酸 , 而胆固醇酯又是胆固醇输送和储
生成或胆固醇酯合成。 存所必需的。
3 SREBP-1c 在肝脂肪合成中的转录调节 3. 2. 1. 2 多不饱和脂肪酸(PUFA)与 SREBP-1c。LXR 介导的
SREBP-1c 在 脂肪肝 形成 中的作 用主要 是转 录调 节, SREBP-1c 的转录调控还表现为另一种机制, 那就是通过不饱
SREBP-1c 的 转录 调节 需要 依赖 于 内质 网膜 上 所结 合的 和脂肪酸抑制 SREBP-1c 转录, 从而抑制脂肪酸合成[16]。PU-
SREBP-1c 前 体的 量和 它裂 解释 放 可溶 性成 熟 蛋白 的速 FA 可以降低由 SREBP-1c 调控的脂肪生成酶的 mRNA的表
率[16]。SREBP-1c 在肝脏脂肪生成中的转录调节却是非常复 达, 这些酶包括 ACC、FAS、硬脂酰 CoA 去饱和酶Ñ( SCD-1) 、
杂的, 既包括对脂肪生成酶基因 ( 生脂基因) 的转录调节, 又 ATP 柠檬酸 裂解酶、丙酮酸激酶、苹果 酸酶和 mtGAPT [24]。
包括激素和营养物等对 SREBP-1c 转录的调节。 PUFA 可以减少 SREBP-1c 成熟蛋白的量[25] 。
SREBP-1c 对生脂基因转录的调节 SREBP-1c 是动物 Xu等用富含多不饱和脂肪酸的食物饲喂啮齿动物 , 证
肝脏中主要的转录物, 当食物富含碳水化合物时, 它能将葡 实了 SREBP-1c mRNA表达的减少和肝中脂肪生成速率的降
萄糖转化为甘油三酸酯 [17]。SREBP-1c 主要通过改变自身 低[21。] 饲 喂 鱼 油 可以 减 少 SREBP-1c 的 mRNA 量, 抑 制
mRNA 水平来调节脂肪生成, 即肝生脂酶基因的转录调节是 SREBP-1c 的蛋白质裂解, 同时增加转录产物衰退的速率 [26]。
由 SREBP-1c mRNA的数量控制的。SREBP-1c 调节的靶基因 这一过程中的一些步骤是由 LXR 介导的。脂肪酸能阻碍
包括: 低密度脂蛋白受体(LDLR) , 乙酰辅酶 A 羧化酶(ACC), SREBP-1c 转录所需要的 LXR 配体依赖性的活化。在离体系
脂肪酸合成酶(FAS), S14,葡萄糖激酶( GK) 和磷酸烯醇式丙 统( 体外) 中, 不饱和脂肪酸通过其内源性配体对LXR 活性的
酮酸激酶( PEPCK)等有关脂肪合成和葡萄糖代谢的基因 [18] 。 抵抗, 竞争性地阻碍 SREBP-1c 表达的 LXR 活化[27]。
目前, SREBP-1c 对生脂基因的具体调节机制还不明确 , 仍在 不饱和脂肪酸对 SREBP-1c 转录的阻碍似乎可以解释不
进一步研究中。 饱和脂肪酸是如何减少肝脏内脂肪酸合成和分泌的 [27]。不
肝脂肪合成中 SREBP-1c 转录的调节 Rosalind等报 过目前还不能确定脂肪酸本身或者他们的酰基 CoA的代谢
道, 细胞内 SREBP-1c 的量主要由前馈调节、LXRs、胰岛素和 产物是否是 LXR 的抑制剂。除了 LXR 介导的转录抑制外 ,
胰高血糖素控制。SREBP-1c 的前馈调节包含于由启动子区 多不饱和脂肪酸还通过增加 其 mRNA的降解 速率来降低
域中 SRE 介导的转录机制中 , 这也证实了 nSREBP-1c 存在一 SREBP-1c 水 平[28] 。所 以, 多 不 饱 和 脂 肪 酸 是 通 过 减 少
个活化其自身基因转录的前馈环 [19。] 另外 3 个因子: LXRs、 SREBP-1c 合 成 速率 和 增加 其 mRNA 降 解速 率 来实 现 对
[16]
[ ]
胰岛素和胰高血糖素可选择性地调节 SREBP-1c 的转录 。 SREBP-1c 转录的抑制。
3. 2. 1 LXR 对 SREBP-1c 的调节。LXR 是一类与脂类代谢有 3. 2. 2 胰岛素/胰高血糖素对 SREBP-1c 的调节。胰岛素是
关的核激素受体蛋白质, 可调节几类重要的脂类物质代谢。 体内 3大物质代谢的关键激素 , 在维持机体代谢平衡和血糖
因首先在肝 cDNA 库筛出而被命名。LXR 分为 LXRA和 LXR 恒定等方面起重要作用, 它是影响脂肪生成最重要的激素因
B, 它们有 77%的同源性, 并且有相同的同源性配体[20]。 子。最近大量研究发现, 胰岛素不但是调控 SREBP-1c 的主
3. 2. 1. 1 LXR A、LXR B与 SREBP-1 c。LXR A和 LXR B是由含 要激素, 而且胰岛素对许多基因表达的调控均通过SREBP-1c
氧固醇活化的核受体, 在介导 SREBP-1c 活化过程中起重要 介导。胰岛素导致 SREBP-1c 诱导葡萄糖激酶的表达和活
33 卷3 期 兰 英等 固醇调节元件结合蛋白-1c 在肝脂肪合成中转录调节的研究进展 501
性, 因而增加介导生脂基因表达作用的葡萄糖代谢浓度。 32382.
2 童国玉, 李果. 固醇调节元件结合蛋白 1c 的研究进展[ J]. 国外医学内
Guouxn等研究表明, 胰岛素能活化肝脏中编码 SREBP-1c 分泌学分册, 2002, 22( 5) : 328- 331.
基因的转录[15。] 在体外培养的肝细胞和脂肪细胞中 , 胰岛 3 Hua X, Wu J, GoldsteinJ L, et ofthehuman gene encodingsterol
re-gulatoryelemetnbindni gprote-in1 ( SREBP1) and localizatoin ofSREBP-1
素能促进 SREBP-1c 的表达, 且发现此效应能被胰岛素拮抗
andSREBP-2 and22q13[ J]. Genomics, 1995, 25(3):
剂胰高血糖素或环- 磷酸酰苷( cAMP)阻滞[29。] 胰岛素的主 667- 673.
4 AssafS,HazardD,PitelF, etal. Cloningof cDNA encodnigthe nuclearformof
要作用是在碳水化合物过量时刺激肝脏中脂肪酸的合成。 chci kensterolresponseelement bindni gproten-i2 (SREBP-2), chromosomlao-l
胰高血糖素则不同, 它是通过增加 cAMP起作用的。大量事 calzi atoi n, and tissue expressoi nof chicken SREBP- 1 an-d2 Genes[J]. Poultry
Science,2003,82:54- 61.
实表明, 胰岛素对脂肪酸的刺激作用是由 SREBP-1c 的增加 5 ShimanoH,ShimomuraaI, HammerR E, et -2 and
所介 导的。在孤立 的小鼠 肝细胞中, 胰岛 素处理 能增加 cholesterolsynthessi in liversofmciehomozygous foratargeteddisruptionofthe
SREBP-1c mRNA 的数量和其靶基因 mRNA的数量[30。] 如果 SREBP-1 gene[J]. J ClinInvest, 1997,100(8):2115- 2124.
6 BrownM S,GoldsteinJ L. Th