文档介绍：肝癌表观遗传学研究进展
—作者:黄健. 肝癌表观遗传学研究进展.
《中国科学》,38(10):913~922
11/19/2017
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摘要:肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型,也是恶性程度最高的肿瘤之一。肝癌最主要病因是慢性肝炎病毒感染,食物中黄曲霉***B1摄入,长期过量饮酒和遗传性肝病肝硬化等。目前,人们对肝癌的发病机制并不十分清楚,研究表明,由遗传学和表观遗传学改变引起的原癌基因的活化和抑癌基因的灭活而引起细胞恶性改变是肿瘤发生时核心生物学进程。
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过去,人们普遍认为遗传学上的基因突变是肿瘤发病机制的关键事件,尤其是抑癌基因的体细胞突变与肿瘤的发生有着密切的联系。但是,近年来随着对肿瘤认识的深入,人们发现DNA序列以外的调控机制(即表观遗传学)异常在肿瘤的发生发展过程中也起到非常重要的作用。因此随着对肝癌的抑癌基因及其影响因素等研究的深入,表观遗传学(ics)在肝癌的发病机制上越来越受到人们的重视。
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表观遗传学主要包括:
DNA***化修饰
组蛋白修饰
非编码RNA(microRNA)
染色体重塑等
(其中DNA***化和microRNA与肝癌发生的关系是得到最为深入研究的表观遗传学机制)
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1 DNA***化与肝癌
随着表观遗传学的发展,人们认识到肿瘤不仅仅是遗传性疾病,同时也是由DNA***化异常引起的基因调控失常的表观遗传性疾病。肿瘤中的***化异常主要表现为:普遍性低***化,个别基因的低***化,区域性cpG岛的高***化以及印记丢失(loss of imprinting)等
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1997年,日本国家肿瘤研究所Ushijima等人利用MS-RDA技术分析致癌剂诱导小鼠肝癌的研究中发现,肝癌的基因组***化水平与正常小鼠肝组织比较明显低。
eirsson利用[3H]dcTP掺入技术检测6例正常肝组织和30对肝癌和癌旁组织基因,***化水平后发现,肝癌组织DNA***化水平明显低于癌旁和正常肝组织。
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目前,全基因组低***化在人类肝癌中的作用尚不清楚,可能与以下几方面有关:
(1)DNA低***化可导致染色体不稳定
1998年,chen在利用DNA***化转移酶突变技术制备的小鼠模型中发现,该基因可导致染色体去***化而影响胚胎到成体发育过程,促进了小鼠胚胎干细胞染色体的不稳定性。
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(2)DNA低***化激活转座元件
DNA低***化状态很容易使转座元件再活化,使本来处于沉默状态的LINES和ALU等重复序列由于去***化而活跃起来,从而转移到基因组其他位置破坏基因的功能。
2000年,日本国家肿瘤研究所等人利用MS-RDA技术分析9对肝癌和癌旁组织的总体***化水平,结果发现8例肝癌样本中LINE1总体***化水平明显降低。此提示肝基因组整体低***化水平可导致反转录转座子的激活以及肝癌基因组的不稳定性。
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(3)DNA低***化激活了惰性基因的表达,尤其是原癌基因ras,myc及其他的肿瘤促进基因等的表达,诱发肿瘤的发生。
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