文档介绍：再论琥珀酸美托洛尔缓释片的剂型优势多单位微囊系统
浙江大学医学院附属第一医院姜文军
美托洛尔缓释片的发展史
美托洛尔缓释片在欧美上市
美托洛尔缓释片在中国上市
美托洛尔缓释片在中国获批的适应症:
高血压
心绞痛
伴左室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭
美托洛尔研发成功
美托洛尔平片上市
1969
1975
1988
2005
1. 李军, . 2007; 5(6): 571-3.
2. 美托洛尔缓释片说明书.
Betaloc ZOK®的药物释放特点
ZOK = Zero Order ics
零级动力学
:
琥珀酸代替酒石酸
2. 剂型改变:
多微囊技术
ZOK如何达到“零级释放”?
美托洛尔缓释片较平片的结构变化采用琥珀酸盐替代酒石酸盐,有效延缓溶解速度
>
溶解度( mg/ml)
37℃
为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的,缓释片采用了琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐,使其在37 ℃水中的溶解度(270 mg/ml)显著低于后者(>700 mg/ml),从而有效延缓了溶解速度
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
药物核心
微囊
片剂
美托洛尔ZOK ®缓释片: 多单元微囊系统
Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16
(可掰开服用)
美托洛尔缓释片较平片的剂型变化:革命性制药工艺—多单位微囊系统
Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7.
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
美托洛尔
美托洛尔缓释片:药物释放原理
包绕聚合膜的固态药物核心
固态药物:琥珀酸美托洛尔
饱和药物溶液稳定释放药物(zero-order)
饱和药物溶液
不饱和药物溶液,药物释放速率下降
不饱和药物溶液
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
美托洛尔缓释片独一无二的控释缓释技术前20h恒速释放药物释放更稳定
Eur J CIin Pharmacol ,1988;33 (Suppl): S15-S18
Sandberg A et al, Eur J Clin Pharmacol 1988;33(suppl):S2-16
作用的持续时间长:高原平台效应
在20h内,恒速释放:控释片
在24h内,先恒速后缓慢释放:控释缓释片
剂型
释药持续时间
美托洛尔平片
15min
美托洛尔缓释片
20h
美托洛尔平片和缓释片的结构区别
酒石酸美托洛尔(C15H25NO3)2·C4H6O6
分子量:,溶解度>700mg/ml
琥珀酸美托洛尔(C15H25NO3)2•C4H6O4
分子量: ≈ 270 mg/ml
2个氧原子: 216 = 32
占原子32/  5%
琥珀酸美托洛尔等摩尔剂量= 酒石酸美托洛尔剂量
酒石酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔
50 mg mg
100 mg 95 mg
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.