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分子生物学复习题
一、柯越海教授（导论、基因组与基因组变异、分子生物学与模式动物）
1、Central dogma中心法则
Gene--One enzyme（polypeptide）hypothesis一基因一个酶（多肽）假说：
2、One Gene
Beadle和Tatum利用红色面包霉不同类型营养缺陷型突变株，发现营养缺陷和基因突变直接相关，每一种基因突变只阻断某一生化反应，而每一种生化反应都特异性依赖一种酶的催化，从而提出一个基因一个酶假说。
但有些酶由多条肽链聚合才有活性，一条多肽链也可以是多种酶的组成成分。在一个基因一个酶假说基础上产生了一个基因一条多肽链假说，认为一个基因决定一条多肽链的结构。一个基因一条多肽链假说具有普遍意义。
3、Translational medicine转化医学：
转化医学是一种医学研究，试图在基础研究和临床治疗之间建立更直接的关系，把生物医学的研究成果转化为有前景的新型诊断试验、治疗及药物。
加速从循证医学到可持续解决方案的进程，进而解决公众健康问题。
4、Robertsonian translocation罗伯逊易位：
常见人类染色体结构异常，又称着丝粒融合，一种特殊类型的交互易位。两个端部着丝粒染色体在着丝粒处发生断裂，一条染色体的长臂与另一条染色体的短臂发生交换，形成一条大染色体和一条由两个短臂重接而成的小染色体，后者在减数分裂过程中丢失。
短臂携带的遗传信息少，丢失并不影响易位携带者的表型及智力，但其后代有患唐氏综合症的风险。
5、Genome基因组：
生物体所携带的全部遗传信息。即单倍体细胞中全套染色体为一个基因组，或是单倍体细胞中全部基因为一个基因组。
6、Histone组蛋白：
组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类保守的小分子碱性蛋白质，富含带正电碱性氨基酸，能够同DNA中带负电磷酸基团相互作用，有五种类型：H2A、H2B、H3、H4、H1。组蛋白H2A、H2B、H3、H4各两分子组成蛋白八聚体，外绕DNA形成核小体，H1独立于核小体外，结合在连接相邻两个核小体的DNA分子上。
7、Chromosome染色体：
细胞内具有遗传性质的物体，是遗传信息载体，是高度螺旋化的染色质，易被碱性染料染成深色。由DNA、蛋白质和少量RNA组成。
8、Polymorphisms多态性：
生物群体内存在和等位基因相关的若干种表现型，是单一基因座等位基因变异性在群体水平的体现。MHC（主要组织相容性复合体）是人类多态性最为丰富的基因系统。
9、Linkage disequilibrium连锁不平衡：
不同座位上等位基因连锁状态的描述，指这些等位基因在同一条染色体上出现的频率大于随机组合的预期值。导致连锁不平衡的原因包括：遗传漂变、突变、选择、基因转换、群体混合等。
10、Genetic marker遗传标记：
指可追踪染色体、染色体某一节段、某个基因座在家系中传递的任何一种遗传特性。它具有两个基本特征，即可遗传性和可识别性，因此生物的任何有差异表型的基因突变型均可作为遗传标记。
11、Single nuclear polymorphisms（SNPs）单核苷酸多态性：
个体间基因组DNA序列同一位置单个核苷酸变异（替代、插入或缺失）所引起的DNA 序列多态性，群体突变频率不低于1%。
SNP是最常见的人类可遗传变异，可作为遗传标记。人基因组上平均约每1020个核苷酸出现1个SNP，有些SNP与疾病有关，如镰刀型细胞贫血症，大多数SNP与疾病无关。
12、Haplotype单倍型：
即单倍体基因型，可作为遗传标记。免疫学上指同一条染色体HLA（人类白细胞抗原）等位基因的组合。遗传学上指在同一染色体进行共同遗传的多个基因座上等位基因的组合。
13、Microsatellite微卫星：
指基因组中由短重复单元（一般为2~6个bp，通常是4bp）组成的DNA串联重复序列，可作为遗传标记。微卫星DNA比小卫星DNA具有更短重复单元，又称STRs（Short Tandem Repeats）。分三种类型：单一型、复合型及间断型。
14、Model organism模式生物：
是被广泛研究的物种，作为实验模型以研究特定生物学现象的动物、植物和微生物，由模式生物获得研究发现来深入了解其他生物体。尤其是当人类实验不可行或不道德时，普遍采用模式生物来探究人类疾病及其治疗。
模式生物特点：1）利于解决研究者关注的问题，可代表生物界某一大类群；2）对人体、环境无害，易获得并易于在实验室内饲养繁殖；3）世代短、子代多、遗传背景清楚；4）容易进行实验操作，特别是具有遗传操作手段和表现分析方法。
1、请简要说明Gregor Mendel，Archibald Garrod，Fred Griffith，James Watson&Francis Crick的研究工作对于分子生物学学科发展的主要贡献。
A、Gregor Mendel豌豆杂交实验
1）law of segregation分离定律（3:1）：在生物的体细胞中，控制同一性状的遗传因子成对存在，不相融合；在形成配子时，成对的遗传因子发生分离，分离后的遗传因子分别进入不同的配子中，随配子遗传给后代。
2）Law of Independent Assortment独立分配定律（9:3:3:1）：同源染色体相同位置上决定相对性状的基因在形成配子时，等位基因分离，非等位基因自由组合。孟德尔做两对相对性状的杂交实验时发现，基因分离比为9:3:3:1。
B、Thomas Hunt Morgan果蝇杂交实验
Linkage and Recombination连锁互换定律：减数分裂形成配子，位于同一条染色体上的不同基因，常常连在一起进入配子；减数分裂形成四分体，位于同源染色体上的等位基因有时会随非姐妹染色单体的交换而发生交换，产生基因重组。
C、Archibald Garrod第一个揭示基因与表型之间的关系
其对尿黑酸症的研究揭示了基因和酶的关系。
D、Fred Griffith肺炎双球菌体内转化实验
肺炎双球菌是一种致病菌，存在无毒的R型及剧毒的S型。活的、无毒的R菌注入小鼠体内，小鼠不死亡；活的、剧毒的S菌注入小鼠体内，小鼠死亡；加热杀死的S菌注入小鼠体内，小鼠不死亡；大量加热杀死的S菌及少量活的、无毒的R菌一起注入小鼠体内，小鼠死亡，并分离出有活性的S菌。得出结论：加热杀死的S菌有一种“转化因子”能使R 菌转化为S菌，使小鼠致死。肺炎双球菌转化实验为DNA是遗传物质奠定了基础。
E、James Watson&Francis Crick提出DNA反向平行双螺旋结构模型
这一模型为DNA的分子结构、自我复制、遗传信息的传递、变异性及相对稳定性提供合理解释，揭开分子遗传学的序幕。Francis Crick还提出了中心法则。
2、简述遗传变异（Genetic variations）的主要形式及生物学意义。
变异：不可遗传变异及可遗传变异。不可遗传变异由环境引起，遗传物质并没有发生变化，可遗传变异由遗传物质的改变引起，包括染色体变异及基因变异。
染色体变异：染色体结构变异及染色体数目变异。染色体结构变异：缺失（染色体某一片段缺失）、重复（染色体某一片段增加）、倒位（染色体某一片段位置颠倒）、易位（染色体某一片段转移至另一条非同源染色体上）。染色体数目变异：染色体个别数目变化以及染色体数目以染色体组为单位成倍增加或减少。
基因变异：基因重组及基因突变。基因重组指控制不同性状的非等位基因之间的重新组合；基因突变指DNA分子发生碱基的替换、插入或缺失。
大多数染色体变异会对机体产生严重损害，但人工诱导多倍体在育种上具有广泛用途；基因重组不能产生新性状但可产生新基因型，使后代具有两个亲本的遗传特性，具有更强的适应力及变异性，利于个体生存及种群进化，对生物进化具有重要意义，也是生物多样性的重要原因。此外，基因重组是杂交育种和现代转基因技术的理论基础；基因突变可产生新性状，为生物进化提供大量的原材料，也是生物变异的根本来源。
nucleotide polymorphisms（SNPs）主要特点及其在遗传标记应用的主要区别。
微卫星：指基因组中由短重复单元（一般为2~6个bp，通常是4bp）组成的DNA串联重复序列，可作为遗传标记。主要特点：非编码DNA序列，在整个人类基因组中均匀分布；高突变率（~%）；遵循孟德尔遗传；共显性表达。
SNPs：个体间基因组DNA序列同一位置单个核苷酸变异（替代、插入或缺失）所引起的DNA序列多态性，群体突变频率不低于1%。主要特点：双等位标记；在DNA分子上分布不均匀；密度高；具有遗传稳定性；检测和分析易实现自动化。
4、举例几种常见的模式生物（Model organisms）及其主要特点。
A、sea urchin海胆：最早模式生物，主要用于早期发育生物学（受精、早期胚胎发育）。
B、fruit fly果蝇：主要用于遗传和发育研究。特点：繁殖快，遗传背景清楚，染色体巨大，易于进行基因定位，便于遗传操作。
C、Arabidopsis thaliana拟南芥：主要用于有花植物的细胞、遗传、发育、分子生物学研究。特点：植株小、每代时间短、结子多、生活力强，其基因组在目前已知植物基因组中最小（易于基因克隆和分析），自花受粉基因高度纯合，易获得各种代谢功能缺陷型。
D、：用于发育生物学、神经生物学、细胞生物学及分子生物学研究。特点：易培养，生命周期短，胚胎发育速度快，通身透明、体细胞少，存在雄性及雌雄同体生物型，增加基因重组及新等位基因引入机会。
E、zebrafish斑马鱼：产卵多，繁殖迅速；胚胎通体透明，是进行胚胎发育机理和基因组研究的好材料。
F、mouse小鼠：体积小，繁殖快，饲养容易；遗传学研究最详细；与人基因、人发育模式相似；有众多遗传背景清楚的近交系和人类疾病的动物模型。
Cre-l l ox oxP -
要应用价值。
条件性基因敲除主要通过Cre-loxP重组系统实现，该系统是位点特异性重组酶系统，可使靶基因的表达或缺失发生在实验动物发育的某一阶段或某一特定的组织器官。此外，若与控制Cre表达的其他诱导系统相结合，还可对某一基因同时实现时空两方面的调控。
Cre-loxP系统的原理：Cre（cyclization recombination）是一种由343个氨基酸组成的单体蛋白，与λ噬菌体来源的整合酶家族结构类似，可引发loxP位点的DNA重组。loxP是噬菌体P1（34bp）上的位点，含两个13bp反向重复序列和一个8bp核心序列（决定loxP 方向），loxP是Cre识别位点。当靶基因位于两个loxP位点之间时，会在Cre作用下缺失（两个loxP方向相同）或倒转（两loxP位点方向相反），若两个loxP位点分别位于两条不同DNA 链或染色体上，Cre能介导两条DNA链交换或染色体易位。
基于Cre-loxP的基因打靶分两步：第一步在胚胎干细胞的基因组中引入loxP，下一步通过Cre介导的重组实现靶基因的遗传改变。在细胞水平上，可用Cre表达质粒转染靶细胞，再识别loxP。在个体水平上，将重组杂合子小鼠与Cre转基因小鼠杂交，筛选子代小鼠可得条件性敲除小鼠，也可将Cre基因置于可诱导的启动子控制下，通过诱导表达Cre将loxP 位点之间的基因切除（诱导性基因敲除），实现特定基因在特定时间或者组织中的敲除。
采用基因敲除技术构建的人类疾病小鼠模型，对心脑血管疾病、糖尿病、帕金森病的研究做出了重要贡献，对疾病机理、药物靶点及临床治疗的研究具有深远意义。如在小鼠RhoA 基因exon3两侧引入loxP，获得RhoA flox/flox小鼠，再与PF4Cre小鼠杂交，获得RhoA flox/flox,PF4-Cre即RhoA-/-小鼠，进而研究RhoA-/-对血小板活性、血栓形成及出凝血的影响。
二、王迪老师（核酸的结构与功能、基因的转录与调控、转录调控研究策略、转录后加工）
1、中心法则
2、冈崎片段Okazaki Fragments：
DNA复制过程中，由于DNA聚合酶只能按5'→3'方向合成新链，故沿3'→5'方向的模板链可连续合成DNA，新合成的链称为前导链，沿5'→3'方向的模板链不能连续合成DNA，只能随着复制叉的打开一小段一小段来合成DNA，新合成的链称为后随链。这些新合成的一小段一小段的DNA被称为冈崎片段。
3、Klenow片段：
DNA polymeraseⅠ（具有5'→3'聚合酶活性、3'→5'外切酶活性、5'→3'外切酶活性）经胰蛋白酶或枯草杆菌蛋白酶部分水解生成的C末端大片段。该片段保留5'→3'聚合酶活性及3'→5'外切酶活性，但缺少5'→3'外切酶活性。
：
含有一个复制起点的独立复制单元，可以是一个完整DNA分子或DNA分子上某段区域。原核生物及质粒通常只有一个复制起点，其DNA分子就构成一个复制子，真核生物染色体有多个复制起点，为多复制子。