文档介绍：》中枢神经系统退行性疾病----由慢性进行性中枢神经组织退行性变形产生的疾病 》同类疾病:阿尔茨海默病,亨廷顿病,肌萎缩侧索硬化症等
帕金森病(PD)
》发病机制假说:
兴奋性递质大量释放→激动AMPA受体、NMDA受体和代谢型谷氨酸受体以及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道→ Ca2+大量内流→进一步激活一系列胞内机制→神经元选择性损伤
2. 细胞凋亡
细胞凋亡蛋白被激活
细胞内线粒体氧化磷酸化过程所产生的氧自由基过多, 攻击关键酶、生物膜类脂和DNA→细胞死亡
》典型症状:精致震颤,肌肉强直,运动迟缓,共济失调
》按不同病因分类:原发性(黑质内多巴***能神经元退行性病变)
动脉硬化性,脑炎后遗症,化学药物中毒
》多巴***学说:
黑质内DA能神经元
∣
∣
∣(DA为递质)
↓(抑制)
尾-壳核神经元
←﹣﹣﹣﹣﹣﹣胆碱能神经元
(Ach为递质)
(兴奋)
PD患者因黑质病变,DA合成
减少,使纹状体DA含量减少,
造成DA能神经元功能减弱,胆
碱能神经元功能相对占优势,因
而出现肌张力增高症状。
》脑内DA受体分5个亚型: 兴奋(D1,D5)
抑制(D2,D3,D4)
抗帕金森病药
拟多巴***类药
(一)多巴***的前体药
左旋多巴(L-DOPA):酪氨酸形成儿茶酚***的中间产物
【体内过程】:
》口服,小肠吸收(芳香族氨基酸转运体)
》食物中其他氨基酸可与L-DOPA竞争转运载体
》极大部分在外周被AADC(L-芳香族氨基酸脱羧酶)脱羧形成DA,引起不良反应(恶心,呕吐等)
》 DA去路:
***氧化酶(MAO)或儿茶酚***-O-T)代谢,经肾排泄
【药理作用及作用机制】: 》PD患者酪氨酸羧化酶减少→酪氨酸转化为L-DOPA极度减少 但将L-DOPA转化为DA的能力仍存在 》DA不易通过血脑屏障 》L-DOPA通过血脑屏障后,补充纹状体中DA的不足而发挥治疗 作用
【临床应用】: 》对吩噻嗪类抗精神病药所引起的帕金森综合症无效 》作用特点:,轻症或较年轻患者疗效好,重症或年老体弱者疗效差; ,对肌肉震颤的疗效差; ,用药2-3周出现体征改善,用药1-6个月后疗效最强 》随着用药时间的延长,本品的疗效逐渐下降,3-5年后疗效已不显著。有些病人对L-DOPA缓冲能力丧失,疗效出现波动,最后发展为药效消失 》用药患者生命明显延长,生活质量提高
【不良反应】: 早期反应 》胃肠道反应:厌食,恶心,呕吐(应用AADC抑制药后减少) 》心血管反应:直立性低血压(外周形成的DA反馈性抑制交感神经末梢释放NA;作用于血管壁DA受体,舒张血管) 心律不齐(新生DA作用于心脏β受体) 长期反应 》运动过多症:手足,躯体,舌的不自主运动(DA受体拮抗药) 》症状波动:开-关(正常-严重; L-DOPA/AADC抑制药缓释剂,DA受体激动药,MAO抑制药,改用静脉滴注,增加服药次数而不增加或减少药物剂量) 》精神症状:精神错乱,逼真幻觉,抑郁症(非经典安定药如氮***平)
(二)左旋多巴的增效药 ()抑制药 》卡比多比:不能通过血脑屏障,,使不良反应减少。本品与L-DOPA组成的复方剂称心宁美。 》苄丝肼:特性同上,复方剂称美多巴。 -B抑制药 体内单***。A主要分布于肠道,对食物、肠道、血液循环中得单***进行氧化脱羧代谢;B主要分布于黑质-纹状体,降解DA. 》司来吉兰:低剂量选择抑制MAO-B,大剂量也抑制A应避免;与L-DOPA合用,增加疗效,减少外周副反应,消除长期单独使用L-DOPA出现的“开关反应”
T抑制药 L-T代谢转化为3-OMD,后者与L-DOPA竞争转运载体影响L-DOPA的吸收和进脑。 》硝替卡朋:增加纹状体中L-DOPA和DA。因不易通过血脑屏障,T,增加纹状体中L-DOPA生物利用度。 》托卡朋和恩他卡朋:延长L-DOPA半衰期,延长“开”。T的药物,但肝损害反应明显。