文档介绍：关于降低注射用奥沙利铂杂质I含量的研究
戴金霞
(扬子江药业集团有限公司江苏泰州 225321)
【摘要】奥沙利铂临床主要用于辅助治疗原发性肿瘤,为我公司抗注射剂车间主打产品。2015年我公司出现了一起注射用奥沙利铂整批产品报废事件,给公司带来了巨大的经济损失,而导致该重大生产偏差的主要原因是奥沙利铂杂质I含量达到了质量标准检测范围上限,因此,为了向肿瘤患者提供质量可靠的产品,保障人民生命财产安全,我公司抗肿瘤注射剂车间成立了技术攻关小组,以期降低注射用奥沙利铂杂质I含量、提高产品稳定性。
【关键词】奥沙利铂;杂质;抗肿瘤
【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2016)14-0394-02
%以下。
查阅注射用奥沙利铂相关文献结合生产经验,发现注射用奥沙利铂配制液的稳定性差,在水溶液中会水解产生杂质I[1];小组成员分别从人员、设备、物料、工艺、环境、检测六个方面对注射用奥沙利铂在生产过程中杂质I含量产生的影响因素进行排查,并对可能原因逐一进行确认。针对:员工培训不到位和定量瓶公称体积校验有误差,经确认:车间员工和化验室人员均实行持证上岗制度,并且定期再培训。同时生产过程和检验过程均有双人复核。确认此两条非主要原因。第三:设备、工器具的清洗时间短,经确认设备、工器具需进行清洁验证,验证过程中对清洗水的pH值和清洁残留进行检测,检测结果符合标准要求。确认非主要原因。第四:冻干机内硅油的导热性能差,经确认冻干机板层硅油的进出口设有温度探头,员工对生产过程中硅油温度进行监及记录,结果无异常,故此条
为非主要原因。第五:原料药中杂质I含量较高,统计注射用奥沙利铂所用原料药中杂质I含量历史数据,%,且批次间波动幅度小,故判定为非主要原因。第六:辅料中有关物质的含量较高,注射用奥沙利铂只使用一种辅料,统计分析辅料历史检测数据,%(%),确认非主要原因。
第七:注射用水的pH值较高;车间注射用水系统采用在线监测,随时自动检测注射用水的各项指标,如有异常将起动报警措施。另质管部QC和车间操作人员每周及生产前会对注射用水进行取样检测,检测结果都符合标准。此条非主要原因。第八:配制液pH值较高;查阅相关文献结合实际生产经验,发现注射用奥沙利铂溶液的pH值对溶液的稳定性影响较大[2],因注射用奥沙利铂原料药在溶液中会缓慢水解成草酸和杂质I,在不同pH条件下,原料药水解的程度不同,杂质I含量也会有较大的差别。确定此条是主要原因。第九:配制开始到灌装结束时间长;查阅相关文献结合实际生产经验,发现注射用奥沙利铂的配制液不稳定,奥沙利铂在溶液中缓慢水解成草酸和杂质I,因此配制液放置的时间越长,对产品质量的影响越大[3]。通过查阅批生产记录,统计配制开始到灌装结束所用时间和杂质I含量的数据发现配制开始到灌装结束所用时间越长,成品中杂质I含量相对越高,此条是主要原因。第十:配制到灌装过程中配制液的温度较高;查阅文献我们发现,原料药会在溶液中缓慢水解成草酸和杂质I,溶液温度是影响水解的一个重要因素,温度越高,水解程度越大,因此杂质I含量会相对较高[4]。为了确定影响