文档介绍：结直肠癌靶向治疗:EGFR OR VEGF
2015-3-17
EGFR通路
表皮生长因子受体(EGFR)主要位于细胞膜上,是一种蛋白酪氨酸激酶受体(RTK)。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号传导,经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应,调节转录因子激活基因的转录,指导细胞的迁移、黏附、增殖、分化和凋亡1,2
EGFR下游的主要信号通路,为RAS/RAF/MEK/ERK-MAPK通路,及PI3K/Akt/mTOR通路1,2
EGFR通过以下机制,激活下游信号,诱导肿瘤的发生、发展和转移3
EGFR配体过表达
EGFR扩增
EGFR的突变活化
1. Ullrich, et al.  Nature 1984. 2. Cunningham, et al. Engl J Med 2004.
3. Jianhong, et al. Chinese Bulletin of Life Sciences 2006.
EGFR通路
EGFR
胞吞
IP3
信号
细胞骨架调节
Rho
通路
Rab5
调节通路
肌动蛋白细胞骨架重排
Akt
信号
MAPK
信号
细胞存活
FAK1通路
细胞活性
E-钙粘素
指南推荐变化– mCRC治疗前的(K)RAS检测
Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012; 23:2479-2516.
Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.
2012
2014
KRAS突变妨碍了抗EGFR抗体的治疗效果,因此,在治疗开始前应当明确KRAS突变状态
抗EGFR抗敌的活性仅限于KRAS野生型肿瘤(传统上为外显子2密码子12和13突变)
最近证据显示突变检测应当扩展到其他更多的RAS突变类型:
KRAS外显子3密码子60
KRAS外显子4密码子114和146
NRAS的外显子2、3、4
抗EGFR抗体的活性仅限于RAS野生型肿瘤(不只是KRAS野生型肿瘤),西妥昔单抗或帕尼单抗单药或联合含伊立替康或含奥沙利铂方案时都已经得到证实
全RAS突变患者比例50%左右,接受抗EGFR抗体治疗甚至对患者有害,尤其当联合奥沙利铂时(I,A)
KRAS
RAS
RAS基因潜在突变位点:FIRE3研究
可能的突变密位点
EGFR
RAS
RAF
MEK
MAPK
Akt
PIK3CA
细胞增殖
细胞存活
0%
%
%
WT
KRAS
NRAS
12 13
12 13
61
146
59 61
117 146
EXON 1
EXON 2
EXON 3
EXON 4
%
%
EXON 1
EXON 2
EXON 3
EXON 4
Stintzing, et al. ECC 2013. Abstract LBA #17
KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA 和 PTEN
在一项大型国际性队列研究中的突变率
该研究是第一项大型队列研究,包含了7186例CRC患者,利用标准检测方式得出EGFR信号传导通路上,不同生物标记物的突变比例
Basu, et al. ASCO GI 2014. Abstract 399
ASCO GI 2014
%,包括外显子2的12和13密码子突变
%,除了原KRAS突变外,还包括KRAS外显子3和4以及NRAS的外显子2,3和4
KRAS突变
NRAS 突变
作者结论:这些数据证实了规范化生物标志物检测的重要性,因为盲目使用EGFR抑制剂,全RAS突变的患者可能不能从中获益,甚至生存受损。
Basu, et al. ASCO GI 2014. Abstract 399
KRAS 和 NRAS 突变的比例
所有mCRC患者中全RAS突变患者比例50%左右
KRAS WT
KRAS MT
RAS WT
RAS MT
对来自各随机临床试验的>5,000例患者进行荟萃分析
RAS WT患者比例从58%减少至47%
11%带有其他RAS突变
(KRAS外显子3和4,以及NRAS突变)
Sorich, et al. Ann Oncol 2014
+
CALGB 80405
CALGB 80405:研究设计
整个研究历经10年
Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
最初设计
(未筛选)
化疗+贝伐珠单抗 v.
化疗+西妥昔单抗 v.
化疗+贝伐珠单抗/西妥昔单抗
最终设计
(KRAS野生型)
化疗+贝伐珠单抗 v.
化疗+西妥昔单抗
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