文档介绍：药理学
pharmacology
第四章影响药物效应的因素
遗传药理学与个体化药物治疗
近年来,随着临床药物治疗学和实验室检测技术的创新和发展,在临床治疗中,倡导合理用药、个体化用药,减少药物不良反应,提高患者生活质量,已成为医师和患者共同追求的目标。但是,合理用药和个体化用药的依据是什么?是依据药品说明书上的适应证和标准剂量?即使如此,也只能说是在相对于适应证方面是合理的,但对于患者个体就未必合理。虽然某一病症在不同个体表现相近,可用某种药物治疗,但个体对药物的耐受和反应却千差万别。药物基因组学作为一个新兴领域,ߡZ{整个人类基因组水平探索这些差异的遗传学本质,在加快药物发现和发展进程的同时,也为临床合理用药提供了强有力的科学依据。因而,近年来倍受医学界的关注。美国食品与药品管理局(FDA)也于2005年3月22日颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递(Pharmacogenomic Data Submissions)”指南。该指南旨在敦促药厂在提交新药申请时依据具体情况,必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料,其目的是推进更有效的新型“个体化用药”进程,最终达到视“每个人的遗传学状况”而用药,使患者在获得最大药物疗效的同时,只面临最小的药物不良反应危险。
关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变,导致表型多态性,在代谢其作用底物药物时,引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。
细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP的1%~2%,但已知经其催化代谢的药物却多达80余种,包括β受体阻滞剂、抗心率失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4′-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布,其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。迄今已发现与CYP2D6有关的50多处突变和70多个等位基因,其中许多可导致慢代谢表型(PM)的出现。不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异。例如,白种人
PM发生率为5%~10%,而中国人仅为1%左右。相反,中国人却存在着约36%酶活性下降的中速代谢者(IM),其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10等位基因,频率在中国人中间高达58%。卡维洛尔是临床常用的α、β受体阻滞剂。研究发现,R-± L/hr,而异喹胍强代谢者中R-± L/hr。S-± ng·hr /mL,而异喹胍强代谢者中S-± ng·hr /mL。这一结果表明,CYP2D6的基因型显著影响着卡维洛尔的代谢。
CYP2C19亦是多态性表达的P450酶,人群中常见的突变等位基因为CYP2C19*2与CYP2C19*3。CYP2C19*2等位基因在亚裔人(25%)的出现频率大于白种人(13%)。而CYP2C19*3频率亚裔人为8%,白种人小于1%。CYP2C19基因多态性具体表现为酶活性的多态性,等位基因的突变使酶活性降低,对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出一定的规律性,表现出正常基因纯合子>正常基因与突变基因杂合子>突变基因纯合子