文档介绍：胆固醇吸收抑制剂研究进展
高胆固醇血症是动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素。
大规模的临床试验已经证实,降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平能够显著降低冠心病的发生率和死亡率。
世界最大的药品市场,估计2011年的4O0亿美元。
目前应用最广泛、最有效的调脂药物是他汀类药物(statin)。但是由于大剂量他汀类药物的不良反应或患者药物敏感性的差异,很多患者不能达到理想的降脂目标。
背景
依泽替米贝(ezetimibe)
2002年,一种新型胆固醇吸收抑制剂-ezetimibe(商品名Zetia)正式在美国上市,为临床治疗高胆固醇血症提供了一种新选择。
依泽替米贝(ezetimibe)是由Schering-Plough和Merck公司合作研制的新型胆固醇吸收抑制剂,商品名为Zetia,艾泽庭。化学名称为(1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基卜-(4S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮),分子式C H F2NO ,,结构式如下:
SCH-48461是第一个用于临床试验的2-氮杂环丁酮类药,高胆固醇血症患者能很好地耐受它1~400 mg/d的剂量,在大鼠和猕猴所做的活性分析表明,它以不同的代谢产物起作用。通过对其代谢产物的结构活性关系研究而发现了ezetimibe (E,SCH-58235) 。 E抑制喂胆固醇的能力比SCH-48461高400多倍。
Ezetimibe的临床应用
高胆固醇血症
纯合子家族性高胆固醇血症
谷固醇血症
靶点
利用基因组-生物信息学方法对大鼠肠内数以千计的DNA序列进行筛选,人NPC1L1的大鼠同系物是唯一可靠的候补基因。
Garcia-Calvo等也发现标记的ezetimibe糖脂化代谢产物与刷状缘膜的NPC1L1表达部位特异性结合;体外研究表明ezetimibe和NPC1L1重组蛋白的结合力与在天然的肠上皮细胞黏膜上观察到的完全相同;
更重要的是,ezetimibe不再与NPC1L1敲除鼠的肠黏膜结合,这些结果都表明NPC1L1是ezetimibe的作用靶点。
NPC1L1
NPC1L1是一种高度糖基化的膜蛋白,其基因位于7p13,包含20个外显子和19个内含子。
人NPC1L1拥有几种质膜转运体的特征,包括一个分泌信号、13个跨膜域和胞外区广泛的N-联糖基化位点。更重要的是,这种蛋白包含一个固醇敏感结构域(SSD)。