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利伐沙班片最佳溶出时间测定方案.pdf

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利伐沙班片最佳溶出时间测定方案.pdf

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文档介绍:该【利伐沙班片最佳溶出时间测定方案 】是由【liaoyumen】上传分享,文档一共【7】页,该文档可以免费在线阅读,需要了解更多关于【利伐沙班片最佳溶出时间测定方案 】的内容,可以使用淘豆网的站内搜索功能,选择自己适合的文档,以下文字是截取该文章内的部分文字,如需要获得完整电子版,请下载此文档到您的设备,方便您编辑和打印。利伐沙班片最佳溶出时间测定方案一、设计背景利伐沙班是一种新型口服抗凝药物,通过直接抑制凝血因子Xa来阻断内源性凝血途径和终止外源性凝血途径,从而防止血栓形成。其治疗窗宽,用药后无需进行常规监测,与食物、药物相互作用小,因而在血栓防治方面有巨大潜力,临床上主要用于预防髋关节或膝关节置换术后,患者深静脉血栓和肺栓塞的形成。绝大部分的口服固体制剂给药后,药物溶解,然后经胃肠道上皮细胞膜吸收进入血液循环中而发挥其治疗作用。药物进行血液循环时,需要达到一定的血药浓度,才能达到理想的治疗效果。因此,药物被机体吸收的前提是,药物能够从其制剂中释放,并且能够溶解于体液。溶出是指药物从其制剂中释放并且溶解于体液,最终被机体吸收的过程。溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。溶出度是药物发挥疗效的重要一环,药物溶出的大小直接影响药物能否进入血液,并且在一定时间内达到安全有效的血液浓度。测定溶出度可以评价早期测定溶出度药物是否有效。过去认为只有难溶性药物才有溶出度的问题,但近年来研究证明,易溶性药物也会因制剂的配方和工艺不同而致药物溶出度有很大差异。因此,检测药物溶出度的意义不言而喻。二、测定依据根据2020年版《中国药典》第四部通则“溶出度与释放度测定法”第二法桨法,对利伐沙班片进行溶出度的测定,分别于5min,10min,15min,20min,30min,45min,六个时间点进行取样,然后参照《中华人民共和国药典》2020版第四部通则0512高1效液相色谱法试验,将制备的供试品溶液放入高效液相色谱仪进行溶出测定,测定六个时间点的溶出度,依据各个时间点的溶出数据绘制溶出曲线,对溶出曲线进行分析,最后确定利伐沙班片的最佳溶出时间点。三、测定仪器及试剂、药品表1仪器信息仪器名称厂家型号pH计MettlerToledoFE-28天平MettlerToledoXS204、XS205DU高效液相色谱仪岛津LC-20AD溶出仪DISTEK,25002501804表2样品信息样品名称厂家批号规格参比制剂德国拜耳BXJ2RV110mg利伐沙班对照品江西同和2019180100mg/瓶表3试剂、试药试剂名称级别批号厂家三水乙酸钠分析级C10400241麦克林十二烷基硫酸钠(SDS)分析级SLCG4661SIGMA-ALDRICH磷酸二氢钠(一水合物)分析级C10088152上海麦克林生化科技有限公司氢氧化钠用药辅料级C10414934麦克林乙***色谱级0114190503上海星可高纯溶剂有限公司冰醋酸分析级C10487937麦克林四、测定方法及内容(一)配制溶出介质1、%,加入2mol/L冰醋酸溶液84mL,加水溶解并稀释至6000mL,混匀。必要时用2mol/±,称取12gSDS,缓慢加入该溶液中,混匀,%。2注:2mol/L冰醋酸溶液配制:精密量取114mL冰醋酸至含有适量水的1000mL量瓶中,加水稀释至刻度,混匀即得。2、%SDS水溶液称取12gSDS,缓慢加入6000mL纯化水中,混匀,%SDS水溶液。3、%,,加纯化水溶解并稀释至6000mL,混匀。必要时用1mol/±,称取12gSDS,缓慢加入该溶液中,混匀,%。(二)%%、%SDS水溶液、±:15min曲取样体积5mL(不补液)线测试:5,10,15,20,30,(PES)滤膜(三)配制流动相乙***-水(40:60):分别量取乙***400mL、滤过后纯化水600mL,混合均匀,超声后放置室温得。(四)配制对照品溶液取利伐沙班对照品约22mg,精密称定,置于100ml量瓶中,加入乙***溶解并稀释到刻度,摇匀;,置于20mL量瓶中,加相应溶出介质稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液,平行配制两份。备注:%%(2℃-8℃)保存,7天内稳定。%SDS水介质对照品溶液在室温条件下保存,7天内稳定,冷藏条件下(2℃-8℃)保存,2天内稳定。(五)色谱条件流动相乙***-水=40:-18endcapped色谱柱温度40oC5um,125*4mm或效能相同检测波长250nm进样体积10μL3洗脱方式等度洗脱运行时间5分钟洗针液流动相(乙***:水=40:60)(六)准备高效液相色谱仪首先将高效液相色谱仪的试剂瓶换成低比例的乙***(最好是跟流动相比例相同,如40%乙***),打开排气阀将管道的气泡排尽,然后拧紧排气阀冲洗色谱柱。,,冲洗完成后,以同样方法用流动相冲洗色谱柱并同时走基线,最终流速为1ml/min,让系统和基线保持稳定。(七)制备供试品溶液先将溶出介质加入溶出杯中,每个溶出杯900ml。待溶出杯中溶出介质温度达到所设置的温度(37℃±℃),且每个溶出杯的温度相差不超过±℃时,取同一批供试品6片,分别加入6个溶出杯中。将溶出仪与溶出仪自动取样器连接好,将溶出仪自动取样器的时间设置为5min,10min,15min,20min,30min,45min,分六个时间点进行取样,每一时间点6份供试品,六个时间点一共36份供试品。在规定的取样时间点,从溶出介质表面与桨叶顶部之间的中间位置,在距离溶出杯壁不少于1厘米处,从每个溶出杯中取出5mL溶液,,弃去初滤液2mL,取续滤液作为供试品溶液。备注:%,1天内稳定。%SDS水介质的供试品溶液在室温条件下保存,2天内稳定,冷藏条件下(2℃-8℃)保存,3天内稳定。%,1天内稳定,冷藏条件下(2℃-8℃)保存,2天内稳定。(八)测定过程取溶出样品放于液相小瓶中(待检测),设置好仪器的各种色谱条件,将配置的对照溶液以及待检测的样品溶液放于仪器中进行检测,结果出来后将数据进行处理,最后得出结果及色谱图。分别取溶出介质,对照品溶液A和对照品溶液B,按照规定的方法进行检测,对照品溶液A重复进样5次和对照品溶液B重复进样3次。当系统适用性符合要求后,按下表进行供试品溶液测试。样品名称测定次数溶出介质≥1待系统适用性对照品溶液-A5通过后,再进行对照品溶液-B3样品测定供试品溶液114供试品溶液21……供试品溶液61对照品溶液-A12个随行对照间……约为6个样品对照品溶液-A1结束五、计算公式1、对照品溶液的浓度Wt(mg)(ml)C(mg/ml)?Std??PurityStd100(ml)20(ml)式中:WtStd:利伐沙班对照品称样量,mg;Purity:利伐沙班对照品的纯度,%。2、对照品溶液A和对照品溶液B响应因子计算PeakAreaResponseFactor(RF)?StdCStd?RF5ofSTDA?RFSTDAaftersplAverageResponseFactor(RF)?STDA6?RF3ofSTDBAverageResponseFactor(RF)?3式中:PeakAreaStd:对照品溶液中利伐沙班峰面积。3、供试品溶液浓度计算PeakAreasplCn(mg/ml)?RFSTDA式中:PeakAreaspl:供试品溶液中利伐沙班峰面积。4、溶出度或累计溶出度计算C??900(ml)?(n?1)?5(ml)???C?...?C??5(ml)%Release?nn?11?100%LabelClaim式中:n:第n个取样时间点;LabelClaim:标示量,mg。5五、设计小结按照设计方案进行最佳溶出时间的测定,可以从溶出数据和溶出曲线中找出上升趋势及最高峰值。当溶出度大于85%时,可以认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制,即制剂的释放行为与体内释放相似。对利伐沙班片进行溶出度项目的检测时,找出放行和稳定性取样时间,通过测定此时间点溶出度可预测体内释放行为。七、附件材料1、在制备供试品溶液前,为合理利用时间,我们可以先运行高效液相色谱仪,冲洗色谱柱,并走基线,让基线平稳。仪器稳定后,测出来的数据更准确,平行性也会越好。-20AD高效液相色谱仪2、本方案中配制流动相的为超纯水,,、方案中所用的溶出仪为DISTEK溶出仪,溶出仪使用前,需检查是否推到了底部,以保证每个溶出杯中的搅拌桨高度一致,以确保每个溶出杯的溶出条件以及环境一致。校正完后打开溶出仪设置好转速和温度进行预热。、参考资料[1]黄洁,徐飞,单敏,[J].中南药学,2018,16(11):1511-1516[2][J].华夏医学,2015,28(06):21-