文档介绍：多发性骨髓瘤( multiple myeloma,MM) 是一种浆细胞异常增生的恶性肿瘤。MM 患者血栓栓塞事件发生率明显高于其他实体瘤,且血栓的发展影响患者预后及远期生存率。MM 患者血栓的形成原因除了包括疾病本身的合并症、瘤细胞因素,相关治疗药物也是一个重要的因素。因此了解骨髓瘤患者血栓形成相关机制及预防非常重要。
多发性骨髓瘤( multiple myeloma,MM) 是一种浆
细胞异常增生的恶性肿瘤,以骨髓中异常浆细胞恶性
增生,血清及尿液中出现单克隆免疫球蛋白,正常免
疫球蛋白受到抑制以及溶骨病变为特征。近年来,血
栓性疾病每年发病率在肿瘤患者中占 0. 5% ,一般人
群中占 0. 1% ,肿瘤患者血栓形成的危险性比正常人上升 5 倍。研究表明骨髓瘤患者血栓的发生率高达
10% ~ 15% ,且随着治疗中新药物的应用,血栓
发生率会进一步升高。除了一些遗传和获得性因素,
如凝血因子Ⅴ( factor Ⅴ,FⅤ) 的 Leiden 基因突变
、手术、制动、高龄、肿瘤等血栓形成的高危因素外,
MM患者血栓形成的独特机制包括疾病本身所导致的高黏滞血症、血清中某些凝血因子的改变、蛋白 C 系统的异常、治疗相关血栓以及单核苷酸多态性等。尽
管 MM 患者血栓的发生率很高,且血栓形成和发展是影响骨髓瘤患者预后的危险因素之一,但对其总的生存率影响不大,这与实体瘤不同。因此,了解骨髓
瘤患者血栓的发生机制以及在骨髓瘤患者中预防血栓的形成是必要的,尤其是在治疗中联合地塞米松的患者应引起重视。
MM 患者血栓形成的可能机制
1. 1 高黏血症与血栓
M 蛋白是浆细胞或 B 淋巴细胞单克隆恶性增生所产生的一种大量的异常免疫球蛋白,其本质是一种异常免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。MM 患者产生大量的 M 蛋白与血液中红细胞黏合成网络,使血液黏度增高,因血液黏稠度增加又易发生血栓栓塞,最终出现高黏滞血症的临床表现,如出血、血栓形成,视力下降、突发性意识障碍或其他中枢神经紊乱等。高黏滞血症最多见于巨球蛋白血症,其次为 MM,主要由 M 蛋白质量浓度、分子形式和聚合状态等决定,易产生高黏滞血症临床表现的 MM
类型依次为 Ig M > Ig A > Ig G。
1. 2 凝血因子异常与血栓
一些获得性的凝血因子异常,如组织因子( tissue factor
,TF) 、凝血因子Ⅷ( coagulation factor Ⅷ,FⅧ) 、血管性血友病因子( von Willebrand factor,v WF) 的改
变已经被确定与 MM 患者血液的高凝状态有关。
TF 可同时激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ,启动内外源性
两种凝血酶联放大反应,在血栓形成过程中起着重要
作用。Shimizu 等提出 MM 患者表达较高质量浓度
的 TF。另外,血细胞、单核细胞及肿瘤细胞等在活化
或凋亡时从细胞膜上脱落的质膜片段,即微粒( micro-
partical,MP) 也与 MM 患者易合并血栓相关。在生理条件下,MP 的释放是止血的作用,但若 MP 释放超过一定量时,则可能形成血栓。根据微粒的细胞来源,微粒可分为血小板微粒( platelet microparticles,PMPs) 、粒细胞微粒、红细胞微粒及淋巴细胞微粒等。在各种不同细胞释放的微粒中,能够表达 TF 的微粒,即组织因子微粒( micropartical-tissue factor,MP-TF)的促凝活性最高。
有报道证实,MM 患者的 MP-TF在血浆中是高表达的。凝血因子Ⅷ是参与血液凝固过程的蛋白质组分,
在血管内皮损伤引起出血时被激活,介导血小板的黏
附作用而发挥凝血功能。v WF 是一种重要的血浆成
分,可以与血小板膜糖蛋白( glycoprotein,GP) Ib-Ⅸ
复合物及内皮下胶原结合,介导血小板在血管损伤部位的黏附; 也可与因子Ⅷ结合,作为载体具有稳定因子Ⅷ的作用。此外,v WF 还能结合 GPⅡb-Ⅲa,参与血小板的聚集过程。在内皮细胞受刺激或损伤,以及机体处于应激状态时,血浆 v WF 及 FⅧ质量浓度升高。Auwerda 等的一项 135 例大样本的研究证明在确诊的 MM 患者中,FⅧ与 v WF 的质量浓度均显著升高,且与疾病的状态有关。
1. 3 蛋白 C 系统异常与血栓
蛋白 C 系统是具有抗凝作用的血浆蛋白系统,包
括蛋白 C( protein C,PC) ,蛋白 S( protein S,PS
) ,血栓调节蛋白( thrombomodulin,TM) ,活化的蛋白 C 抑制物( activated protein C inhibitor,APCI) 。PC
和 PS 都是依赖维生素 K