文档介绍：原料药制备工艺研究及中试放大
引言
原料药制备工艺研究及评价要点
化学原料药的中试放大
引言
药品研发现状
我国药品注册较为普遍的现象
已有国家药品标准的审评思路
原料药制备工艺研究及评价要点
核心内容主要有:

、试剂、有机溶剂的要求

原料药制备工艺研究及评价要点
6. 杂质分析
7. 产品的精制

9. 工艺的综合分析
一、工艺路线的选择
技术评价要素
理论依据
文献依据
试验依据
二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求
起始原料选择的一般原则
质量稳定、可控,应有来源、标准和供货商的质检报告,根据工艺路线的要求建立内控标准。
对由起始原料引入的杂质、异构体,必要时应进行相关的质量研究并提供质控方法;对于具有手性中心的起始原料,应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度,同时应对该原料在制备过程可能引入的杂质有一定的了解。
起始原料、试剂、有机溶剂的要求
FDA的要求:
原料药的重要结构组件
有商业来源
其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述
其获取方法是众所周知的(主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素)。
起始原料、试剂、有机溶剂的要求
2. 溶剂、试剂的选择
一般来说应选毒性较低的试剂;有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂,控制使用二类溶剂。
一类溶剂:苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷
二类溶剂:乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氢呋喃等27种溶剂
三类溶剂:丙酮、乙醇、乙酸、乙酸乙酯等27种溶剂
四类溶剂:尚无足够的毒理学资料
三、中间体质量控制的研究
关键中间体,对终产品的质量和安全性有一定影响,需进行质量控制。
一般中间体,质量要求相对简单。
新结构的中间体,需进行结构确证,质量研究。
四、工艺的优化与放大
中试规模的工艺是连接实验室研究和工业化生产的重要部分,评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键,需要说明的是中试规模的设备、流程应与工业化生产一致。
工艺优化过程是一个动态的过程,应注意反应条件、原料、试剂的种类、规格变化前后产品质量的比较。