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硕士高级生化专题汇报
生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座
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目录
一、细胞凋亡概念
三、雄性生殖细胞凋亡摘要
二、细胞凋亡路径
四、雌性生殖细胞凋亡摘要
五、生殖细胞凋亡现象个案展示
六、细胞凋亡中相关蛋白
七、细胞凋亡机理
八、凋亡诱导因子
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一、细胞凋亡概念：
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细胞凋亡(Apoptosis) 是一个由基因控制细胞自主性
死亡方式,是一个主动、程序性、细胞固有生物学过
程,又称细胞程序性死亡(PCD) ;是1972 年由Kerr 教授依据
形态学特征首先提出[1] 。细胞凋亡与组织器官发育,机
体正常生理活动维持,一些疾病发生以及细胞恶变等过
程均相关[2]
概念:
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二、细胞凋亡路径
（一）、细胞凋亡两条主要路径
1、死亡受体介导凋亡路径
或外在路径( death receptor- mediated pathway 或extrinsic pathway)
2、线粒体凋亡路径或内在路径(mitochondrial pathway 或intrinsic
pathway) 。
即使两条凋亡通路上游事件( up- stream activation)
不一样[2], 不过它们最终都要激活共同凋亡效应物, 即特
异胱冬酶( caspase) 。细胞凋亡受到严格调控, 在正常细胞中胱
冬酶处于非活化酶原状态, 凋亡程序一旦开始, 胱冬酶被活
化, 随即发生凋亡蛋白酶层叠级联反应, 引发不可逆凋亡。
（二）、细胞凋亡其它路径
1、内质网介导细胞凋亡路径
内质网介导细胞凋亡研究较多有两种机制, 为非折叠蛋白反应(unfolded p roteinreaction ,UPR) 和钙离子起始信号(caiciumsignallng)
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哺乳动物睾丸内精子发生是一个复杂而精细过程,这一过程需要许多精密调整机制在其中起调控作用,凋亡便是其中一个调整机制。正常精子发生过程中就存在自发生殖细胞凋亡。睾丸内
生殖细胞凋亡可排除受到损伤或含有畸形染色体生殖细胞,以确保遗传信息准确传递;并可将生殖细胞数量控制在支持细胞能够承受范围内,以确保这些生殖细胞得到足够营养和支持。然而过分凋亡会造成生殖细胞数量降低,使生成精子数量降低,机体生育力下降。
三、雄性生殖细胞凋亡——睾丸生精细胞凋亡影响原因
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在正常精子发生及成熟过程中,广泛存在生精细胞凋亡现象, 生精细胞凋亡对生精过程含有主要意义。机体经过凋亡来维持生精小管内环境中精子数量平衡, 这对于维持成熟精子数量, 确保精子正常发育和成熟, 确保睾丸发挥正常生理机能是必需。但在实际中, 生精细胞凋亡受许多内在和外在原因影响。在正常精子发生及成熟过程中, 广泛存在生精细胞凋亡现象, 生精细胞凋亡对生精过程含有主要意义。机体经过凋亡来维持生精小管内环境中精子数量平衡, 这对于维持成熟精子数量, 确保精子正常发育和成熟,确保睾丸发挥正常生理机能是必需。但在实际中, 生精细胞凋亡受许多内在和外在原因影响。
1 激素影响（卵泡刺激素( FSH) 、黄体生成素(LH) ）
试验研究表明, 激素改变与生殖细胞凋亡相关。睾丸内睾酮主要是由间质细胞合成份泌, 所以间质细胞破坏或损伤时生精细胞凋亡增加, 且凋亡发生与睾酮分泌有显著依赖性, 出现凋亡主要是粗线期、细线前期精母细胞。另有研究表明, 睾酮对生精细胞凋亡调控作用还受到其它激素和物理性原因影响。FSH 对生精细胞凋亡调控可能与支持细胞和睾酮相关, FSH可经过支持细胞调控生殖细胞凋亡,FSH被拮抗或其水平下降, 都能使生殖细胞发生凋亡, 睾酮可增强FSH对生精细胞调控作用。LH水平下降而引发睾酮下降时则凋亡显著, 试验研究中发觉生殖细胞凋亡会随血清中睾酮水平下降而增加,
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2 基因调控
生精细胞凋亡主要影响原因是基因调控。
P53
P53是一个抑癌基因, 与细胞生长、分化和死亡亲密相关,正常P53基因含有促进细胞凋亡作用, 而突变型P53基因则抑制细胞凋亡。P53在睾丸中表示量很高,尤其是在分裂前细线期到粗线期精母细胞。有研究表明,缺乏P53表示生殖细胞不易凋亡, 是因为缺乏P53粗线期精母细胞不能对减数分裂DNA重组中错误进行修复, 细胞不能深入发展进行减数分裂而阻止了凋亡发生。已经有研究表明高温可经过P53路径诱导生精细胞凋亡,造成精子生成量降低。
Bcl- 2
Bcl - 2 为细胞内主要凋亡调整因子,Bcl- 2存在于动物各种正常组织内, Bcl- 2对凋亡含有抑制作用, 它不能促进细胞增殖, 但能延长细胞生命期限。哺乳动物细胞凋亡包括内在和外在2个路径, 在内在路径中, 线粒体依赖路径是热诱导小鼠生精细胞凋亡关键路径, 而Bcl2家族蛋白包含Bax、Bcl2等在此路径中起着主要作用。
Fas /FasL系统
Miura等研究发觉将小鼠睾丸和尾巴浸在43℃恒温水浴中15 min后, 生精细胞凋亡率显著增加, 主要是由Fas/FasL系统介导。还有研究发觉含有支持细胞毒性物质是经过Fas/FasL诱发睾丸生殖细胞凋亡。
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hsp基因族表示蛋白
hsp是一组广泛存在于原核和真核生物中高度保守蛋白质, 各类在
小鼠等各种哺乳动物正常睾丸组织中有表示, 作为生精细胞或体细胞
细胞成份存在, 而可经过cmyc、p53、Bcl2等基因抑制或促进细胞凋亡。
有研究认为HSP70- 2基因突变可使减数分裂后精子细胞缺失并造成不育。
C- myc基因
在相关转基因大鼠研究中发觉, C- myc基因过分表示能够造成雄性大鼠不育, 而高能微波照射后可引发大鼠生精细胞C- myc蛋白表示,表明C- myc可能是高能微波照射造成凋亡诱导原因。C- myc基因能够开启细胞增殖, 抑制细胞分化, 调整细胞周期及调控细胞凋亡, 它表示既可引发细胞增殖, 又可促进细胞凋亡, 这两种应答以何种为主取决于一些关键因子存在是否。有学者在转基因大鼠研究中发觉, C- myc 过分表示能够造成雄性大鼠不育。
另外, CREM基因、线粒体相关基因、iNOS 基因等都与细胞凋亡相关, 肿
瘤抑制基因Smad4与细胞凋亡亲密相关, Narula等发觉, Smad4 在转基因小鼠中过表示会造成生殖细胞凋亡, 精子发生停顿以及生精小管退化现象。
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3 其它原因影响
理化原因
一些化学原因可直接或间接影响生殖细胞凋亡。环磷酰胺、丝裂霉素C 和长春新硷都是临床惯用抗癌药, 他们均可引发大鼠和小鼠生精细胞凋亡。睾丸生精细胞凋亡对电离辐射敏感, 很低剂量照射就可引发小鼠生精细胞凋亡增加。
光、热刺激
在对仓鼠研究中发觉, 睾丸细胞凋亡是因为暴露于短白天而引发睾丸退化, 而光刺激睾丸生长又是与睾丸细胞凋亡快速停顿相联络, 尽管光介导睾丸细胞增殖也可能发生, 不过当前发觉睾丸退化及恢复过程中睾丸细胞凋亡起主要作用。
4 展望
睾丸生精细胞凋亡已经引发了国内外学者广泛关注, 当前相关睾丸生精细胞凋亡研究尚处于起步阶段。相关生殖细胞凋亡多数研究是建立在动物试验基础上, 从细胞和分子水平说明动物和人睾丸生殖细胞凋亡及调控机制研究较少。伴随对生殖细胞凋亡深入研究, 首先可为男性生育力降低提供更多治疗和对策, 探讨男性避孕方法和机制, 最终在细胞和分子水平为临床男性生殖健康提供理论依据。另首先, 为制订环境毒物安全接触限量提供科学依据。
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