文档介绍：血管内皮生长因子
专业:生物化学与分子生物学
姓名:王浩
(VEGF)的发现

主要内容
发现
血管内皮生长因子(VEGF)是 Ferrara等1989年从牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先纯化出来的蛋白质。
2010年9月20日,费拉拉获得了拉斯克奖,该奖项在医学界的声望仅次于诺贝尔生理医学奖。获得该奖的科学家,大约有半数在数年后染指诺贝尔奖。因此,该奖也被视为诺贝尔奖的风向标。
简介
血管内皮生长因子(VEGF)是一种能特异的作用于血管内皮细胞的生长因子,它是一种具有促血管生成活性的功能性蛋白。VEGF受体特异性地分布于血管内皮细胞,VEGF通过与其特异性受体的结合,发挥生理功能:①促血管内皮细胞分裂从而促进新生血管形成;②增强血管通透性的功能。其活性的发挥受到多因素、多水平的调节,如缺氧、癌基因、细胞因子、细胞间质成分等。
基因结构及蛋白亚型
•VEGF基因全长14 kb,由8个外显子和7个内含子组成,通过转录水平不同的剪切方式形成不同的同分异构体。
•VEGF分子是由2个相同的多肽链通过二硫键构成的二聚体, 总蛋白的相对分子质量为34 000-46 000。
•分子表面有许多阳离子,呈强碱性,等电点高,对酸碱稳定。它是一种典型的外分泌型蛋白,在多肽链的N端有一段信号肽,成熟肽段第1
位氨基酸是丙氨酸, C端富含碱性氨基酸。人体细胞分泌的VEGF分子有4种,分别是VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及VEGF-D。其中VEGF-A121和VEGF-A165是主要的分泌形式。
VEGF的生物学作用
VEGF通过与其受体结合发挥生物学效应。目前已在血管内皮细胞膜上检出两种具有与VEGF高度特异结合的受体:flt1和flk1(亦称KDR),属于Ⅲ型酪氨酸受体,另外flt4也被确认为是VEGF受体,但VEGF对flt4特异性不高。 VEGF的生物学效应主要是通过VEGFR-2实现。Flt-1虽能结合VEGF,但不参与血管形成相关信号的转导,属“诱骗受体”,竞争性抑制KDR的生物学效应。Neuropilin-1(NP-1)是KDR的辅助受体,使KDR与VEGF165的结合增加。
促血管的生成
VEGF
Flt1/flk1
酪氨酸蛋白激酶活化
钙离子内流
级联放大反应
flt1
促进内皮细胞的分裂、增殖、游走、迁移
增加毛细血管
后静脉和小静脉的通透性
血管生成成
KDR
•新生血管外基质的构筑 VEGF作用于内皮细胞表面的受体,引起血管通透性的增强,血浆及血浆蛋白从血管中外渗,进入细胞间质。它们形成胶样物质,沉积在细胞外间质内,对爬入的血管内皮细胞和成纤维细胞起支架作用。爬入的成纤维细胞分泌大量的结构性蛋白和蛋白多糖,它们与新生的血管芽成分共同组成幼稚的肉芽样结构。
•新生血管芽雏形的形成新的血管主要是在原始血管的基础上以芽生或桥接的方式形成的,前者称为母血管,后者称为女血管。母血管的内衬细胞的胞质向外突出,穿透血管内腔,伸向外侧,形成芽体,这些突起互相连接形成穿越管腔的桥状结构,从而形成新的管腔,新的血管雏形形成。
血管的形成
•血管芽的发育和扩展随着内皮细胞及成纤维细胞的不断分裂向基质迁移,新生的血管芽不断发育;另一方面,随着蛋白酶对基质的逐步降解,为血管芽的生长开辟道路。
•新生血管的成熟和改建新生血管在蛋白酶的作用下,经过一定时期的吸收和改建,管壁增厚,弹性增加,新生的血管组织逐渐成熟。