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发布日期 20050610
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题浅谈儿科口服液体制剂设计中辅料的安全性
作者魏农农李娅杰胡晓敏
部门
正文内容
审评三部魏农农李娅杰胡晓敏
摘要:通过对儿科口服液体制剂的处方分析,并对处方中主要辅料安全性数据的调研,说明处方设计和
筛选过程中应关注辅料的安全性。
关键词:儿科辅料安全性
儿童按照生理、心理特点分为新生儿期、婴儿期、幼儿期、学龄前期以及学龄期。在不同的时期,儿童
各器官的发育、生理功能状态是不同的。所以儿童药物的剂型设计除考虑到疗效外,安全性应该放在首位
予以考虑。
由于口服液体制剂(溶液剂,糖浆剂,混悬剂,干混悬剂)具有服用方便,起效快,口感好的特点,所
以该剂型在儿科药物的制剂设计中经常使用。
近期,我中心有部分解热镇痛药物的口服溶液申请将原有的适用人群(12岁以上~成年人)扩大至婴
幼儿(6个月~2岁),这看似简单改变用法用量,可能存在着安全隐患。下面就以其中的一个处方来说明
可能存在的问题以及我们的担心,希望通过这个例子和对处方中辅料的分析,能使药品研发人关注辅料安
全性。
某药品除含有三种主要治疗成分和大量蔗糖外,处方中有抑菌剂苯甲酸钠、助悬剂和稳定剂黄原胶以及
若干种人工合成的矫味剂和着色剂等辅料。
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分析这个处方,三种主要成分均为OTC复方制剂的活性成分,国内外均可有用于儿童。按照不同年龄
和体重给药,安全性和疗效应该有保证。所以本品安全隐患主要是处方中辅料的选择和用量。
处方中苯甲酸钠是常用的抑菌剂,欧盟收载作为食品添加剂使用,美国FDA《非活性成分指南》中,苯
甲酸钠可用于口服溶液、混悬剂、糖浆剂、片剂以及外用和阴道用制剂中。苯甲酸钠在肝脏代谢为马尿酸
由尿中排出[1],对于慢性肝病病人服用含有大量苯甲酸钠的制剂时要特别小心[2]。此外苯甲酸钠对
胃肠有一定的刺激性[3]。曾报道,苯甲酸及其钠盐可致变态反应[4]。WHO对苯甲酸和苯甲酸钠的
允许日最大摄取量折算成苯甲酸的量为5mg/kg,人口服苯甲酸的最小致死剂量
为500mg/kg[5,6]。没有文献证明苯甲酸及其钠盐不能用于儿科制剂。从PDR以及国外上市的类似
产品的说明书中可知,该辅料也可用于儿童,但目前尚无苯甲酸钠在儿童产品处中确切用量的依据。因此
我们担心:对于6个月~2岁的婴幼儿,尤其是小于1岁的婴儿,身体各器官特别是肝脏及消化道尚在发育
过程中,对于原本用于成人的处方不作任何调整直接用于婴幼儿,处方中的苯甲酸钠是否会损伤婴幼儿尚
未发育完全的肝脏,而简单的将适用人群扩大到6个月~2岁的婴幼儿是否合理?这些问题也希望药品研发
人以及申请人同样应该予以高度的关注。
黄原胶为一种高分子的多糖,分子量大约为2×106。从化学结构看,黄原胶的每个重复单元含有5个糖
残基:2个葡萄糖、2个甘露糖和1个葡萄糖醛酸。聚合物骨架由4个β-D-葡萄糖的重复单元通过1,4糖
苷键连