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发布日期 20050610
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题头孢类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床前研究应注意的问题
作者陈国灿胡晓敏孙涛
部门
正文内容
审评三部陈国灿胡晓敏孙涛
摘要:目前含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方制剂的申报量日益增加,审评过程中发现该类品种的立题
依据和临床前研究存在一些问题。本文根据中心有关专题讨论会精神,结合目前对含β-内酰胺酶抑制剂的
抗生素复方的认识以及研究现状,阐述了该类品种在立题时应考虑的因素,以及除常规要求外,在临床前
有效性和安全性研究中需特别关注的问题。
关键词:β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方立题依据临床前研究
β-内酰胺类抗生素中头孢类抗生素是临床应用最广泛的抗生素,但由于该类抗生素易被致病菌所产生
的β-内酰胺酶水解,以及抗生素的滥用,而产生了日益严重的耐药性。解决此类抗生素耐药性的途径之一
是通过与β-内酰胺酶抑制剂的组方,恢复抗生素原有的抗菌活性和抗菌谱,从而提高其临床疗效。目前该
类复方制剂中头孢类抗生素主要为第二、第三代头孢菌素等,β-内酰胺酶抑制剂主要为他唑巴坦与舒巴坦
等。
最近一段时间来,此类复方制剂的申报数量不断增加,但在具体审评中发现,往往存在立题依据不充
分、药理毒理试验设计不全面等问题。本文针对目前该类品种临床前研究应注意的问题进行探讨,期望对
注册申请人在含酶抑制剂的新组方或新配比进行研究时有所帮助。
一、立题依据
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开发复方制剂的前提和关键是立题依据合理。对于新组方品种(首次将某抗生素与某酶抑制剂组方
者),应着重从以下几方面考察其立题依据:
1、组方立题与临床耐药现状吻合:
任何产品的开发都必须考虑临床需求的实际,对于含酶抑制剂的抗生素复方,其立题依据应与临床耐药
的现状相吻合。也就是说,产β-内酰胺酶的耐药菌株引起的感染已成为临床急需解决的问题。例如:三代
头孢菌素在我国临床应用的耐药率较国外文献报道的低,仍是控制革兰氏阴性菌的有效药物,因此,一般
不提倡三代头孢菌素与酶抑制剂组方。
2、耐药机制与酶抑制剂的作用机理吻合:
从作用机制上分析,β-内酰胺酶抑制剂能否有效抑制耐药的产β-内酰胺酶菌株。β-内酰胺酶分多种亚
型,而不同的酶抑制剂可能只对其中的某些亚型有抑制作用,对其它亚型无效。因此应有文献或试验数据
说明组方中抗生素的耐药机制与所用酶抑制剂的耐药机制是吻合的。
3、抗生素本身的抗菌活性和抗菌谱:
β-内酰胺酶抑制剂只能起到抑酶作用,恢复抗生素对产酶耐药菌的抗菌活性,但并不能提高抗生素本身
的活性。因此对于原本抗菌活性较好,仅由于细菌产酶而由敏感转为耐药的抗生素,与酶抑制剂联合使用
才有临床实际意义;而对某些本身抗菌活性不强、抗菌谱窄的抗生素,加入酶抑制剂后尽管体外试验
中MIC值会有所降低,也可能是在耐药范围之内,没有实际临床治疗价值。
4、复方中的抗生素与酶抑制剂在药代动力学/药效动力