文档介绍：糖皮质激素 在风湿性疾病中的应用
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糖皮质激素的作用机制
大剂量糖皮质激素的临床应用
-SLE
-类风湿性关节炎
内容
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胞浆中的激素受体(cGR)介导
GC-GR复合物调节基因转录——经典途径
GC-GR复合物介导的非基因作用
细胞膜受体(mGR)介导的生化效应
大剂量糖皮质激素和低亲和力受体
糖皮质激素的作用机制
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G
G/GR/GRE
G/GR
mRNA
蛋白
(激素诱导产生)
抑制MAP激酶
影响转录
炎症刺激
(如脂多糖、IL-1、TNF)
激活的转录因子
蛋白激酶
mRNA
炎症反应蛋白
稳定作用
胞浆cGR介导的经典途径
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成年人每天给予100~200mg的强的松时,其体内的CG受体即可被全部占领
临床实践表明,在超过饱和浓度之后,GC仍可产生额外的快速而显著的抗炎和免疫抑制作用
问题是:
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cGR在未与GC结合时,与HSP90等胞浆蛋白结合以复合物的形式存在于细胞浆中
这些胞浆蛋白就可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号转导通路中的一些激酶
这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin-1,改变其在胞内的分布,从而抑制cPLA,合成花生四烯酸
受体介导的非基因作用
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大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合酶(eNOS),促进NO的合成,起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎的作用
Acute cardiovascular protective effects of corticosteroids are mediated by non-transcriptional activation of endothelial nitric oxide Med 2002; 8(5):473-9
受体介导的非基因作用
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受体介导的基因转录调节作用:起效需要一定时间,至少需要数小时到数天
GC-GR复合物介导的非基因作用:快速起效,数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用
受体介导的非基因作用
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研究表明:除了胞浆中存在GC的特异性受体cGR之外,细胞膜上同样存在相应的受体mGR
在人类淋巴瘤细胞、S49鼠淋巴瘤细胞上也发现了mGR
对其结构和功能的研究尚在进行之中,可能与GC诱导淋巴细胞的凋亡有关
Plasma membrane- resident glucocorticoid receptors in rodent lymphoma and human leukemia models. Steroids. 1999 Jan-Feb;64(1-2):107-19;Immunoaffinity isolation of native membrane glucocorticoid receptor from S-49++ lymphoma cells: biochemical characterization and interaction with Hsp 70 and Hsp 90. Endocrine. 1999 Jun;10(3):271-80
细胞膜上的糖皮质激素受体mGR
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用LPS激活后的单核细胞的mGR阳性率明显上升,%。而在类风湿关节炎活动期患者的单核细胞上,mGR阳性率也明显高于正常人
据此作者推测mGR可能与机体的炎性反应及某些自身免疫性疾病的发病有关
Membrane glucocorticoid receptors (mGR) are expressed in normal human peripheral blood mononuclear cells and up-regulated after in vitro stimulation and in patients with rheumatoid arthritis. FASEB J. 2004;18: 70-80
细胞膜上的糖皮质激素受体mGR
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