文档介绍：上海第二医科大学
博士学位论文
苯丙氨酸导致皮层神经元损伤的Rho GTPases及Caspase 3机制
研究
姓名:张拥军
申请学位级别:博士
专业:儿科学
指导教师:顾学范
20050501
本课题得到国家自然科学基金资助手鞅砀行
作者签名:主龇日期日期:趟:￡夕学位论文作者签鹋孑嗽殛盂鲞沙骸学位论文独创性声明学位论文使用授权声明文中作了明确说明并表示谢意。本人完全了解上海第二医科大学有关保留、使用学位论文的规定,学校有本人所呈交的学位论文是我在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。导师签名:
苯丙氨酸导致皮层神经元损伤的机制研究中文摘要癈酸及其代谢产物在体内蓄积是苯丙酮尿症患者脑损伤的原因,但其导致脑损伤的确切机理不甚明了。另外苯丽氨酸致脑损伤是~个很好的化学性脑损伤临床模型,揭示其发病机制,不仅有助于苯丙酮尿症的防治,更能够在体外培养胎鼠大脑皮层神经元模型中,用双标记免疫组化即如同时加入/蛎飨栽黾邮魍患笆魍患氖俊=徊轿们在分子水平探讨苯丙氨酸干扰神经元突起生长的机制。用研究苯丙氨酸对,本研究同时还发现,在高浓度苯丙氨酸诱导体外培养的神经元小时、小时后,用ū昙堑牡蛲錾窬J棵飨栽黾樱琖苯丙酮尿症是一种导致儿童智力发育落后的遗传代谢性疾病,苯丙氨对神经损伤保护和再生的研究提供启迪。本课题主要研究调节神经突起生长的重要信号蛋自易宓哪褴杖姿崦及凋亡的主要执行子诒奖彼崴鹕松窬⒂中所起的作用,另外观察脑源性神经营养因子标记树突,标记轴突,在臁天两时间点都发现,,发现高浓度苯丙氨酸分别下调,表达,同时它们蛋白表达量也是下调的。并观察到一定程度上调苯丙氨酸诱导的。和蛋白表达改变。通活性,发现高浓度苯丙氨酸使神经元和幕钚韵陆担适蔽依赖性,但激活。,谡夤讨械淖饔谩蚖过制备狿/肎椒ú舛≧上海第二医科大学博士学位论文—,
本研究发现高浓度苯丙氨酸影响了体外培养神经元,的分子机制之一,是苯丙氨酸导致神经元损伤的诸多复杂机制之一。苯丙氨酸诱导神经元凋亡依赖关键词:苯丙氨酸蛲瞿栽葱陨窬Q子神经元神经元损伤せ睢6尤隑芤种艭幕钚裕卓贡丙氨酸诱导的神经元橱亡。及蛋白的表达和活性,这可能是苯丙氨酸干扰神经突起的生长せ睿珺;け奖彼崴碌纳经元损伤,对治疗苯丙酮尿症脑损伤具有潜在应用前景。上海第二医科大学博士学位论文中文摘要显示
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引言苯丙酮尿症,是一种导致儿童智力发育落后的遗传代谢性疾病,在我国的发病率约为憾。因为苯丙氨酸羟化酶基因突变,其活性降低或者完全缺乏,苯丙氨酸羟化为酪氨酸的过程受阻,血和脑脊液苯丙氨酸及其衔生物浓度增高。苯丙氨酸,及其代谢产物在体内蓄积是苯丙酮尿症患者脑损伤的原因,本病严重影响神经系统的发育和儿童的认知功能。脑组织主要病理特点是大脑皮层存在不同程度的萎缩和脑白质发育不量,脱髓鞘病变,并可见神经突起数量、联系减少,紊乱和发育不良等病变“薄?刂蒲1丙氨酸浓度是防治苯丙酮尿症脑损伤的主要方法,但相当一部分病人发现时神经系统已受到损害,并且部分病人即使认为控制良好,核磁共振仍发现大脑有异常,因此有必要对脑损伤机制进行研究。另外苯丙氨酸致脑损伤是一个很好的化学性脑损伤临床模型,揭示其发病机制,不仅有助于苯丙酮尿症的防治,更能够对神经损伤保护和再生的研究提供启迪,寻找到促进神经损伤后神经回路重建的方法,为新的阻断剂的发现及药物治疗神经系统损伤带来新希望。关于苯丙氨酸引起脑损伤的机制有多重学说,如髓磷脂合成障碍、影响神经递质的释放、影响琄籄幕钚浴⒋竽阅芰看灰斐!”转运障碍等“‘ǘ杂谄淙非凶饔没迫灾V跎佟;诨颊吣宰织主要病理特点是神经突起数量和形态异常,因此调控神经突起生长发育的信号通路的异常可能是苯丙酮尿症脑损伤导致智力落后琈的原因之一。神经元细胞骨架是细胞内微管⑽⑺,和肌球蛋白等组成的网状样结构。微管由微管蛋白单体酆隙伞N⑺坑杉《鞍椎ヌ聚合成的纤维。呈束状分布在丝状伪足校网状分布在膜状伪足校∏虻鞍淄ǔS爰《鞍捉岷铣柬形成张力纾维丝。细胞骨架对神经元形态分化超着重要作上海第二医科大