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学位论文作者:乃仓叶日期:砂,/骘彤。日学位论文懈乃仓脚吼砂晗υ隆荨笕学位论文使用授权声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品,知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时,第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。
摘要从年四月份以来,流感病毒的爆发引起了全世界的关注。世界卫生组织和疾病预防与控制中心一致认为奥司他韦是治疗感染流感病毒病人最有效的抗病毒药物。但是,在年二月份世界卫生组织宣布已经发现个病例出现了针对奥司他韦出抗药性。奥司他韦锓是神经氨酸酶的抑制剂,神经氨酸酶在流感病毒复制,释放和致病过程中起着非常重要的作用。奥司他韦口服后经肝脏和肠道酯酶催化迅速转化为其活性代谢物奥司他韦羧酸,奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似,能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活性位点结合。流感病毒有鲅切停菀糯ê徒峁固匦苑至肆嚼啵谝焕郚∟琋琋琋另一类包括,,,和。第一类和第二类的不同在于残基钚晕坏愀浇欠裼幸桓龃蟮目涨弧5牵呋坏阍谒欣嘀卸际保守的。催化位点蚘被发现和唾液酸相互作用,而一些辅助位点、、、、和蝗衔VС执呋坏愕慕峁埂T诹鞲病毒的亚型中,已证实蚇流感病毒株对达菲表现出了强烈的抗药性。在和亚型中,感染和槐渲甑牟∪对达菲表现出了抗性。在年爆发的流感病毒株中,槐渲甓达菲的敏感性平均降低了倍。所以,流感病毒活性位点的突变有可能影响到流感病毒株对达菲的敏感性的改变。本论文,我们从数据库中发现了中碌腍鞲胁《綨钚晕坏愀变的突变株、、蚘ü唇模、分子对接、分子动力学模拟和自由能计算研究了这些突变株对达菲的抗药性,并且对有抗药性的突变株进行了残基能量分解计算,分析了抗药性机制。和复合物比较,突变甇和直鹗菇岷献杂赡芟陆獗砻髁薙和槐涠源锓撇丝药性。在突变校羌园被岣彼崛〈思园被崴堪彼幔栽来起主导作用的极性相互作用降低了痬。另外形成的氢键数目的减少也驱使源锓撇挂┬浴T赗突变中,色氨酸取代精氨酸缩了./停
騦吹拇笮。庥锌赡茉龃罅私岷锨坏目占洌档土艘种萍劣氲鞍酌讣涞亲和能。关键词:神经氨酸酶突变分子动力学模拟自由能计算摘要Ⅱ..
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把裕肿佣越印肿佣ρD狻窬彼崦竿槐涞姆肿佣ρD夂妥杂赡芗扑悖目录流感病毒简介⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯流感病毒的生命复制周期⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..流感病毒的神经氨酸酶⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.神经氨酸酶抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..本论文的研究背景和研究内容⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.分子对接的理论基础⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯分子对接与药物设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..分子对接方法的分类⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..分子对接中常用的模拟方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..几种有代表性的分子对接方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.分子动力学模拟的基本原理⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯分子动力学模拟的系综⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯自由能计算⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“⋯⋯⋯⋯..流感病毒突变株的神经氨酸酶氨基酸序列⋯⋯⋯⋯⋯⋯..
扑憬峁胩致邸芙岷驼雇参考文献⋯⋯.:⋯..⋯⋯⋯⋯.⋯⋯⋯⋯⋯⋯...附录..⋯⋯⋯.⋯⋯⋯.⋯.⋯⋯⋯⋯⋯⋯.⋯...作者简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯...⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.⋯同源建模⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯分子对接⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.分子动力学模拟⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..未来展望⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯..Ⅵ