文档介绍：1阿维菌素
阿维菌素是由一组由十六元环内酯与一个二糖(齐墩果糖)所生成的(图1),在十六元环内酯周围还有一个含2个六元环的螺缩***系六氢苯并呋喃环系。根据C-5取代的不同分为“A 、B”组分;C-22和C-23之间单双键的差异分为“1"," 2”组分;C-25位上取代基的不同分为“a; b”组分。其中,只有B1a
和B1b可以药用,。
通过同位素标记生物合成所需的前体物质对阿维菌素的渗入研究表明:配糖体骨架是由一个a支链脂肪酸S(+)-***丁酰脂肪酸或异丁酰脂肪酸为起始,7个乙酸盐和5个丙酸盐头尾聚合而成,类似脂肪酸的合成方式。最终经修饰形成糖苷配基。C-25位的不同的取代基分为
a,b组分,a组分的二***丁酸基来源于S(+)-***丁酰CoA,b组分的异丁酰基来源于异丁酰CoA,S(+)-***丁酰CoA、异丁酰CoA分别由L-异亮氨酸、L-颉氨酸通过脱氨、转氨和脱羧作用形成。与糖苷配基相联的双糖分子为齐墩果糖,是由葡萄糖分子直接转化而来。
阿维菌素大环的合成可以有两种起始前提,即支链脂肪酸和支链氨基酸,其中支链脂肪酸是比支链氨基酸更直接的前体,它们在菌体细胞内都形成支链脂酰辅酶A,即S(+)-***丁酰脂肪酸和异丁酰脂肪酸,它们一方面可以作为大环起始单元,另一方面又可以降解为乙酰CoA和丙酰CoA等大环合成材料,但这并不是必要的,乙酰CoA和丙酰CoA等小分子物质的来源主要还是靠其它途径。
大环合成起始单元S(+)-***丁酰脂肪酸是脂肪酸和a组分阿维菌素所竞争的共同前体,而异丁酰CoA是脂肪酸和b组分阿维菌素所竞争的共同前体,如果加入特定脂肪酸抑制剂可使微生物细胞内的代谢途径发生改变,例如加入anteiso类型脂肪酸抑制剂可使S(+)-***丁酰脂肪酸生成该类脂肪酸的途径被阻断,从而提高了a组分的含量。另外国外也有很多人证实了阿维菌素合成的次级代谢与脂肪酸合成的初级代谢竞争相同的前体,即此加入特定脂肪酸合成的抑制剂,会使AVM的某一组分含量上升。
在某些条件下生成脂肪酸的途径会加强。从生产上看的确如此,如在风量不足的情况下或停电憋罐后,菌体在染色过程中会形成一个环行,可能是油脂等渗出物不溶于水而形成,在提取过程中的表现也是有些加油多的罐批会影响提取板框过滤,而产油的罐批并不影响此过程而是在蒸干后在有压力的环境放置时间长会有大量油脂渗出,经取样化验阿维菌素含量在3%以上。并且这种菌丝在浸泡后二次过滤时滤液明显发黄,静止分层后下部有油样物质,浸提液浓缩也会受到影响,这些油最后被带到精粉的结晶过程。在结晶过滤过程中被除掉。
***化修饰
与大环内酯C-5和双糖中的C-3', C-3"相联的3个***都来源于蛋氨酸的5-***,并且双糖先进行***化,然后才连接到糖苷配基上。
糖苷配基中的氧原子来源于标记的乙酸盐,C-21位的氧来源于二***丁酰基或异丁酰基,但苯并呋喃C-6和C-8a之间的氧则可能来源于分子态氧。
阿维菌素的8个组分中,a与b的区别仅是起始物不同,即S(+)-***丁酰脂肪酸或异丁酰脂肪酸,其他部分完全一样,a组分的合成途径见图2a相应的