文档介绍：生物技术在手性药物合成中的应用
欧阳藩
国家生化工程技术研究中心深圳
2002 年 7 月 13 日

一前言
20 世纪 60 年代欧洲发生一场医药惨剧当时在欧洲物反应停 thalidomic
作为镇痛剂和止咳剂很多孕妇服用了此药后生出了无头或缺胳膊短腿手生
在肩上的怪婴非常恐怖后来科学家发现反应停是一种消旋体药物 S-对映体
有镇静作用但其 R-对映体则对胚胎有很强的致畸作用手性药物的研究开
发引起了世人关注成为了前沿和热点
手性是自然属性生物体内大分子如蛋白质多糖核苷和酶毒等几
乎全是手性的使用广泛的化学药物多为有机小分子很大一部分也是手性的
它们是通过与体内酶核酸等大分子中的耙点结合产生作用抑制成激活大分子
的出现活性达到治疗目的人对药物有很高的选择性消旋药物中一个对映体
能与手性大分子很好契合发挥预期的治疗作用而另一个对映体则往往不能很
好契合而成为无效的对一肤体或与其他大分子契合产生不同的药理作用或产生
毒副作用
由于手性药物具有技术含量高疗效好副作用小等优点且蕴含着巨大的
经济效益因此自 20 世纪 90 年代以来成为药物研究开发与生产的热点销
售额每年以的速度增长到 2000 年已超过 2000 美元而消旋体药物则以
每年的速度递减
手性药物主要为化学合成和拆分有机化合物自然界存在大量价廉的手性
纯原料以手性混合成是目前发展较快的领域酶是由生物体产生的活性催化剂
高度的反应立体和对底物的专一性使酶能有效地催化一般化学反应无法实现
的手性仪合物的转化用基因工程制备细胞因子酶抗体核酸等手性分子
二生物技术在手性药物中的应用
手性分子是在三维空间找不到一个对称因素即对称中心对称轴或对称
面时不能在三维空间中重合只能像人们的左右手一样互为对方在镜中的
映像双手的对称之美是由于左右手本身的不对称同样构成生物体之美手
性分子往往是同手性构马蛋白质的 20 氨基酸只有甘氨酸没有手性另
外 19 种都为 L 型而核糖和脱氧核糖分子则是 D 型这种对称性的破缺有人认
为与生命起源有关因为生命体是高度没有序的如由 100 个谷氨酸组成阿尔
谷氨酸若谷氨酸都一种手性那么最终只有一种阿尔谷氨酸若是由 L 和 D
谷氨酸聚合将得到 2100 异构体这样就不利于生命分子的高度有序当今的人
人类基因组将是无限的了手性分子形成在自然中是同等的反应是对称的
但研究细胞分子时明显地只使用两种对肤异构体之一地球生命体的手性偏缺
也给人类开发手性药物带来了方便使生物技术在手性药物开发中获得广泛应
用主要在以下三方面
1 酶促反应制备单一手性化合物
生物酶具有立体位点区域和底物的高度专一性利用酶促反应或微生
物转化替代学催化具有反应条件温和一般 20-30 位点选择性强副反应少
收率高光学纯度高 100 单一对映体无环境污染等优点早期主要利用水
酯酶类如脂肪酶酯酶蛋白酶酰胺酶腈水合酶酰化酶等对外消旋底
物进行不过水解析分制备手性化合物近年发展是用微生物或酶直接转化或利
用氧化还原酶合成酶裂解酶水解酶羟化酶环氧化酶在直接从前体化合
物不对称合成种种复杂的手性化合物酶的获得主要通过从生物体制备分离获
得部分通过化学合成制备酶的生物体可通过基因工程技术细胞融合技术和
传统的筛选诱变等获得酶促反应可通过均相反应固定化细胞酶反应和
双液相反团等过程实现反应器有机械搅拌流态化双液相膜反应皿中
孔纤维板式膜气升式液开式等多种类型反应皿在固定化反应皿反应中
固定化载体的研究开发亦是多种多样包括材料形状粒径的不同和多孔颗粒
中空颗粒微膜等类别酶和微生物的固定形式又分吸附嵌入包埋
分隔等不同固定形式应该说手性化合物的应用带动了酶学和酶工程学的迅速发
展生物转化在制药工业中已成为重要的关键技术英国 Synopsys 科学系统建
立了一个由酶微生物和催化抗体进行的生物转化数据库 Biocalalysis 1995
年就收载了包括专利在内的文献报导的 5000 个反应到 1996 年 4 月增加到 15000
个反应此后每年以 3 倍量的速度出现新反应
2 天然产物及其衍生物
目前大量畅销的高效和长寿的药物许多是天然产物的衍生物因此目前手
性药物的创新研究应主要是天然产物其衍生物研究其结构和构型与生物活性
药效代谢和毒性的相关性发现新的手性药物利用氨基酸碳水化合物萜
类等天然手性源通过生物催化的不对称合成反应研制适宜于工业生产的新方
法中国是一个资油源丰富的国家又有中药的悠久历史从植物动物海洋
生物中提取天然手性源是有良好基础的因此发展天然生物