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发布日期 20051024
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题对缺血性脑卒中恢复药物药效学研究的考虑
作者王庆利
部门
正文内容
审评八室王庆利
摘要:缺血性脑卒中药物在在开始大型的、长时间的、昂贵的临床试验前,应进行严格的、有力的、详
细的非临床评估,否则取得成功的可能性很小,但目前尚无相关的指导原则。在1999年,由脑卒中治疗
学术企业圆桌会议(Stroke Therapy Academic Industry Roundtable,STAIR(Stroke. 1999;30:2752-
2758.))上,由科研人员和企业代表共同讨论了用于促进急性缺血性脑卒中后康复的药物非临床研究的问
题。本文主要参考该圆桌会议的情况,对脑卒中恢复药物药效学研究进行了一些思考,希望对国内研发所
有参考。
关键词: 恢复药物,脑卒中,药效学
1、前言
缺血性中风的患者可能会获得明显的自发性恢复,通常为一些神经系统损伤,如语言能力、平衡能力和
步态等。恢复的程度可能与脑梗塞的大小、位置以及发病时功能障碍的程度有关。在缺血性卒中后促进功
能恢复的机制尚不清楚,但很有可能依赖于剩余的健全脑部的功能和/或结构重建的情况。人脑卒中研究
显示,在卒中后至少3个月内功能恢复是主要的,其后也可能有进一步的恢复。这种延长的时间窗可直接
影响卒中康复的进程,也为药物开发提供了机会。在动物模型中,一些单胺激动剂和神经营养生长因子显
示了促进功能恢复的潜力。功能恢复药物的开发依赖于合理的动物模型和临床试验设计。
2 、动物模型研究进展
大鼠模型
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尚未建立脑卒中后恢复研究的标准啮齿类动物模型。由于全脑缺血(Global ischemia)的组织病理学
和所观察到的行为障碍显著不同,因此主要推荐局灶性脑缺血模型。在急性脑卒中神经保护研究中采用的
动物模型,如动脉内线栓塞模型(Intra-arterial suture occlusion models),往往导致半球大面积梗塞,
动物存活时间较短。对于脑卒中恢复研究,应产生更为局限的梗塞面积,一般通过直接手术结扎近
端MCA(即所谓的“Tamura”法)制备模型。该手术可在大鼠背外侧大脑皮层及其下层的纹状体产生相当
的梗塞面积,而存活时间较长。该皮层区域与前肢和后肢功能有关,可控制对侧肢体感觉运动行为。有关
在啮齿类动物中检测局灶性缺血后动物行为障碍及其功能恢复的标准方法尚未建立,但目前有许多测试感
觉运动功能的方法。评估四肢感觉运动功能恢复的方法包括paw-placing tasks。该试验用于评估将动物爪
置于桌面上对视觉、触觉、胡须和本体感受刺激的反应性,该试验具有较高的主观性和观察员依赖性,其
结果可能难以重复。此外,该试验主要依赖于动物的活跃状态;高度激动状态的动物不能很好地通过该方
法进行测试。其他评估大鼠感觉运动功能恢复的方法包括foot-fault test、bea