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发布日期 20060524
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题创新药毒代动力学研究的评价与思考
作者王海学
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正文内容
审评五部王海学
随着医药工业的快速发展,我国的创新药品种逐渐增多。根据国际上新药研究的总体情况,绝大多数的
新化合物可能因为安全性或有效性的问题在研发过程中被淘汰。尤其是在安全性方面,只有对新化合物进
行了充分的临床前安全性研究,才可能根据利弊权衡思路考虑药物向临床试验推进。
新化合物的临床前毒理学研究可根据常规的毒理学试验要求来进行。但为了评价毒理学试验间的关联
性,毒理学试验与药效学试验的关联性,毒理学研究结果对临床试验特别是临床I期耐受试验的支持作
用,创新药的毒理学研究需伴随进行毒代动力学的试验研究。
对于创新药而言,毒代动力学研究具有以下几个方面的明显价值: 1)描述毒性试验中药物的全身暴露和
剂量与时间的关系。2)描述重复给药的暴露延长(extension of exposure)对代谢过程的影响,包括对
代谢酶的影响(如药物代谢酶的诱导或抑制)。3)解释药物在毒性试验中的毒理学发现或改变。4)评价
药物在不同种属、性别、年龄、身体状态如疾病或怀孕的毒性反应,支持非临床毒性研究的动物种属选择
和用药方案。5)分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值,如药物蓄积引起的肝毒性或肾脏损害,可
为后续安全性评价提供信息。
可以说,毒代动力学研究已经成为新药毒理学研究的重要手段之一。国外在新药非临床研究的各项试验
中均可能进行毒代动力学研究,如急性毒性试验、长期毒性试验研究、生殖毒性试验、致癌性试验。毒理
学试验结合毒代动力学研究可为非临床研究提供更充足的信息支持,如临床I期剂量选择,剂量探索试
验,毒性反应及其严重程度分析等。某些情况下,短期的亚急性毒性试验(1-3个月)伴随毒代动力学研
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究更能支持药物进入早期临床试验,有助于降低临床试验安全性风险,有助于缩短药物研发周期。
我国对创新药毒代动力学研究的重视还不够。虽然我们在新的药品注册法规中要求在创新药物重复给药
试验中进行毒代动力学研究,但仅有部分研发者在试验前完成毒代动力学的研究。因此我们在根据毒理学
研究结果评价新药临床试验计划(方案)时只能限定条件或进行其它项目的严格要求,如需补充相应的毒
理学试验研究。这增加了临床研究的风险性,实际上也延缓了创新药的研发进程。
本人与国外研发单位、国内研发机构等对此问题进行了多次讨论,目前有以下的基本认识:
1. 毒代动力学研究在创新药的非临床安全性评价中具有重要作用
国际上普遍认为它为常规毒理学研究的重要组成部分,ICH制定了相应的试验研究技术指导原则。我国
在新的药品注册管理办法中也明确提出”属注册分类1的新药,一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代
动力学研究”,这说明了毒代动力学研究在新药研究中具有重要作用。
2. 通过毒代动力学研究提高毒理学评价能力
目前,部分新药