文档介绍：第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyretic analgesics and nonsteroidal
anti-inflammatory agents
人民卫生出版社
第一节解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
第一节解热镇痛药(Antipyretic Analgesics)
解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,可使发热病人的体温降至正常,但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好,而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
苯胺类解热镇痛药
水杨酸类解热镇痛药
吡唑酮类解热镇痛药
一、水杨酸类
植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一,早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年,人们从植物中提取得到水杨酸,1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸,从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。
水杨酸的酸性比较强(),即使将其制成钠盐后,对胃肠道的刺激仍比较大,因此,对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。
一、水杨酸类
1886年,水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸,但40年后(1899年)才由Bayer公司的Dreser应用于临床,改名为阿司匹林(Asprin),至今已有100多年的历史。
阿司匹林呈弱酸性(pKa),解热镇痛作用比水杨酸钠强,副作用相对较小,但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用,甚至引起出血。
在水杨酸结构中,羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团,也是引起胃肠道刺激的主要官能团,降低羧酸的酸性,例如,制成水杨酰胺,也保留镇痛作用,且对胃肠道几乎无刺激性,但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化,得到双水杨酸酯,口服后在胃中不分解,而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸,因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用,采用前药原理和拼合原理,将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合,得到贝诺酯--扑炎痛,口服对胃无刺激,在体内分解又重新生成原来的两个药物,共同发挥解热镇痛作用,这种前药又称为协同前药(Mutual Prodrug)。贝诺酯的副作用较小,适合老人和儿童使用。
一、水杨酸类
在水杨酸的5-位引入芳香环,可以增加其抗炎活性,例如,引入二氟苯基得到二氟尼柳(Diflunisal),其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍,体内的维持时间长达8~12h,胃肠道的刺激性小,可用于关节炎,手术后或癌症引发的疼痛的治疗。
利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性,将它们制成盐的形式,如阿司匹林铝,水杨酸胆碱,赖氨匹林)等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍,口服吸收比阿司匹林迅速,且胃肠道的副作用较小;赖氨匹林的吸收良好,对胃肠道的刺激性小,且水溶性增大,可以制成注射剂使用。
阿司匹林作用机制
二、水杨酸类
阿司匹林的合成
阿司匹林的合成中杂质
阿司匹林化学稳定性