文档介绍：最终灭菌产品的质量风险评估案例
A. 无菌保证风险与质量风险控制点
无菌保证的风险主要来自于以下,即:
●产品灭菌前微生物污染水平
●灭菌工艺的可靠性
●容器密封完整性
●无菌保证管理体系
(1) 产品灭菌前微生物污染水平
产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响:
①原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。
质量风险控制方法:
●制定原辅料采购标准,规定微生物限度。通常应不超过 100CFU/g,并不得检出致病菌。
●进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产
品混淆和交叉污染风险的控制措施。
●对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析,以评估其质量状况。对有质量不良趋
势的供应商应采取针对性的措施,如增加现场检查的频率,更严格的抽样方案。
●严格管理仓储条件,确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。包装材料
如玻璃瓶应定点采购,其包装应能防止昆虫进入,储存过程防止受潮长霉。
②生产环境
注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封,都分别在相应的卫生洁净区中进行。生产过程
各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节,存在来自于生产环境中的微生物污染的风
险。为控制上述风险,应采用 A 、B 、C、D 四个等级的洁净区标准,分别对应注射剂的各
生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准,则来自环境的微生物污染风
险是较低的。
质量风险控制方法:
●洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新
风和人员数量的关系,应至少达到 GB 50457—2008《医药工业洁净厂房设计规范》规定的
标准。
●空调净化系统应保证持续稳定地运行。
●空调净化系统停机超出规定时间后,应重新进行洁净区的验证。
●精心设计、实施动态环境监控方案,保证监控数据能反映洁净区的实际情况。
●对环境监控结果进行环境质量统计分析。
●根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准,确保能及时发现、纠
正环境恶化的趋势。
●养成良好的个人卫生习惯和意识,即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致。
●制定 SOP 明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差应对措施。
③生产设备
注射剂通常采用固定的设备,安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在
残留物或微生物的可能,对产品有潜在风险。
质量风险控制方法:
●设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细,应包含所有影响清洁效果的参数,如水温、
清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、蒸汽温度、压力等的书面规定,以确保
清洁效果的重现性。
●清洁与灭菌方法,包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。
●认真执行、记录清洁和灭菌过程,发生偏差应及时调査、纠正。
●最好采用经验证的计算机化系统,自动执行、记录清洁和灭菌程序,设备状态管理由计
算机完成。
●与药品接触的公用介质(如压缩空气、惰性气体等),将对产品质量产生直接影响,因
此需要对公用介质的质量进行严格控制,要求其质量等级应满足 (GB/T
13277—91)的要求,即露点≤- 40。C , 尘粒数《 (药品生产企业可按照 A 级空气
标准评定),含油量《。
④人员与生产操作
人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量,另
一方面,某些生产操作中,人员与物料或药液有可能相互接触,从而直接污染产品。生产设
备的状况、尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗输液瓶和胶塞的设备、灭菌
设备等状态和性能,都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。
质量风险控制方法:
●生产操作人员应掌握微生物的基本知识,养成良好的卫生习惯。
●应配备质地良好的个人防护服装。所有进入洁净室的人员需经过更衣程序培训,制定合
理的工作服管理制度。
●工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。
●选用质量可靠的药液终端过滤器,配合使用适当的预过滤器,以截留药液中的微生物。
终端过滤器使用后须经完整性测试,使用周期经过验证。
●灭菌前各工序的最长时限应经过验证。
●生产设备或生产过程发生偏差后应分批,并增补产品灭菌前微生物污染水平样品为质量
评价提供依据。,
●包装材料的清洗设备,如洗瓶机应经清洗效果和微生物残留验证。设置设备关键参数监
控和报警装置。
⑤微生物在产品中的增殖
活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急剧增加。充足的水分是必要条件,不
同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大。药液