文档介绍：血管紧张素转化酶抑制肽的研究进展

高血压是世界范围内的重大公共卫生问题,目前全球高血压患者已达18亿,%[1]。抗根据2009年发布的《中国心血管病报告》,我国18岁以上高血压人口估计至少有2亿。已经成为名副其实的高血压人口大国[2]。目前,常用抗高血压药物有利尿剂、B)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β-受体拮抗剂[3]5类。血管紧张素转化酶抑制剂的作用是通过抑制ACE的活性,使得血管紧张素II的生成和激肽的破坏均减少,从而达到降低血压的目的。ACE抑制肽是一类是介于氨基酸与蛋白质之间的生物活性肽,具有安全性高、效果专一无副作用、易被人体消化吸收和稳定性好等优势,易被生产厂家和消费者所接受,具有极好的市场前景。

高血压是一种以动脉收缩压或舒张压升高为特征的临床综合症。按照世界卫生组织(WTO)、国际高血压学会(ISH)高血压防治指南和中国高血压防治指南[4],高血压定义为:在18周岁以上成年人,未服抗高血压药物的情况下,收缩压≥140 mmHg和舒张压≥90 mmHg。有关研究表明,引起高血压病的主要因素为肥胖、食盐摄入过量、饮酒、遗传、年龄、性别、工作的紧张度等等[5,6]。由于其病因十分复杂,对高血压的发病机理至今仍未有确切的认识,目前存在的学说主要有:精神、神经学说、肾原学说、心钠素学说、离子学说、胰岛素学说等。

轻度高血压病一般不需要药物治疗,通过改善生活方式来治疗,如限制食盐(< 6g/day),减轻与控制体重,戒烟,低脂饮食,限制饮酒,经常性活动,调整生活规律,保证足够睡眠,避免情绪波动及过度劳累等[7]。
对于较严重的高血压病一般要进行药物治疗,高血压的现代治疗药物主要有六大类,即利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)及α受体阻滞剂。另外我国也有一些复方制剂及中药制剂在使用。
降压肽及其作用机制
ACE对血压的调节作用
ACE是一种金属二肽羧肽酶,由一个糖蛋白和一条多肽单链复合而成。相对分子质量大约在170 kD左右,广泛分布于体内各组织中。人体的升压系统肾素血管紧张素系统(renial angioten-sin system,RAS)和降压系统激肽释放酶激肽系统(kallikrein-kinin system,KKS)在血压调节及心血管功能方面扮演着重要角色。ACE通过对RAS系统和KKS系统的调控达到调节血压的作用(图1)。
图1 ACE在血压调节中的作用
Role of ACE in blood pressure modation
在RAS系统中:血管紧张素原在肾素的作用下水解,C端失去Leu,转化为血管紧张素Ⅰ(AngⅠ),AngⅠ在ACE的作用下水解, C-端失去His-Leu,转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ一方面可以使小动脉、血管平滑肌收缩,增加周边
血管阻力,引起血压迅速增高;另一方面能够刺激醛固酮分泌,促进人体肾脏对Na+、K+的吸收, 减少肾血流量,引起钠储量和血容量的增加,导致血压升高。在KKS系统中:激肽原在激肽释放酶的作用下水解,转化为缓激肽,缓激肽可通过血管内皮细胞释放NO及合成前列腺素而使血管舒张,使血压下降。然而在ACE的作用下,舒缓激肽C端失去Phe-Arg,转化为缓释肽1-7,失去降压功能,导致血压升高。因此,通过抑制ACE,使AngⅠ无法转化为具有强升压作用的AngⅡ,同时保持具有血管舒张作用缓激肽的生物活性,是降压最重要的途径。
ACE抑制肽定量构效关系研究
ACE包括N和C两个同源区域,每个区域包含一个结合Zn2 +的活性位点,Zn2 +结合位点是ACE催化反应的活性基团所在部位,同时Zn2 +、Cl-是维持ACE活性所必需的。1977年Ondetti等[8]根据竞争性抑制剂和ACE活性结合位点的关系建立模型假说,这个模型成为解释ACE作用机理的经典模型,第一个临床口服高效降压药卡托普利就是根据这个原理开发出来的。1982年Cushman 等[9]和Ondetti等[10]进一步改进此模型。在此基础上,研究者开发了一系列ACE抑制剂降压药和食品源保健品。目前国内外批准使用的ACE抑制剂降压药己有十几种,还有7种ACE抑制剂降压药处于临床前和临床Ⅰ、Ⅱ期阶段。
由于人工合成的降压药物在降压的同时产生高血钾症、肾功能可逆性下降、咳嗽和血管水肿等多种副作用,药食同源的ACE抑制肽成为降压药物研究的新热点