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综述
结缔组织生长因子的生物学特性及其与口腔疾病的研究进展
结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)是Bradham等[1]于1991年在应用血小板源性生长因子(platete rivied growth factor,PDGF)抗体筛选人脐静脉内皮细胞cDNA(互补脱氧核糖核酸)文库时第一次发现。CTGF在人类多种组织器官中广泛表达,由于其具有促进细胞增殖、介导细胞粘附、刺激细胞迁移、促进血管生成等生物学功能,在生物学领域受到广泛关注[2,3]。在病理情况下,其过度表达与某些增生性或纤维化疾病及肿瘤的发生发展密切相关,如硬皮病、肾纤维化、肝硬化、肺纤维化、动脉粥样硬化、多种组织恶性肿瘤等。近年研究发现,CTGF在牙周组织分化、牙龈纤维性变、牙齿发育和拔牙后牙槽窝愈合以及正畸牙移动牙周改建中起到了重要作用。本文着重讨论CTGF的分子生物学特性、CTGF的表达调控及CTGF在口腔疾病中的作用。
1 CTGF的结构组成以及其生物学功能
CTGF基因及其蛋白质的组成结构
(CTGF、CeflO/cyr61和Nov的缩写)多肽家族的成员之一。目前来看,这个家族主要包括鸡胚成纤维细胞经诱导产生的Cyt61、还有3T3细胞经过血清刺激后而长生的Fisp-12、非洲爪螗成纤维细胞产生的Xnov、除此之外,成年鸡肾细胞中的Nov和人类CTGF也是该家族的主要组成成员。这些成员无疑都算是即刻早期基因(immediate early gene),存在于机体内的主要功能就是用来激活或抑制调节细胞的增殖分化功能和细胞的迁移运动功能,这些基因在结构上都有着共同的特点就是具有很高的序列同源性和序列结构的类似性。其中CTGF蛋白属于肝素结合型,它自身包含有349个氨基酸,富舍半胱氨酸,分子量约为36~38kD,是由平滑肌细胞、皮细胞成、纤维细胞共同作用分泌出来的。,包含5个外显子,4个内含子,起始位点为ATG,其3’端包含3个ATTTA位点。第1个外显子编码信号肽,另外4个分别编码4个不同的功能结构域[2-4],即:(1)胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)结合蛋白区,含有12个半胱氨酸残基,与类胰岛素生长因子结合蛋白(IGF-BP)有相一致的序列(
XXC),是公认的胰岛素结合模式;(2)血管假性血友病因子C(von Willebrand factor C,vWFC)重复区,这个区域与单聚作用和蛋白复合物的形成有关,含有10个半胱氨酸残基;(3)血小板反应蛋白I型重复区(thrombospondin,TSP-1),含有6个半胱氨酸硫酸化糖蛋白;(4)生长因子半胱氨酸群,含有剩余的10个半胱氨酸。其中vWFC区为与TGFβ相结合的部位,由此介导TGFβ生物学效应;TSP-1区和生长因子半胱氨酸群则参与肝素结合并介导细胞粘附,以上各区域都具有独立的外显子编码[5]。CTGF蛋白的38个保守的半胱胺酸残基分二个阶段,其中22个在N末端区,16个在C末端区。
CTGF的生物学功能
促进细胞增殖,合成胶原
经过实验表明,CTGF及转化生长因子β(transforming growth factor β,TGFβ)都具有明显的增强正常大鼠肾(normal rat kidney,NRK)成纤维细胞中的I型胶原、整合素酶作用,同时还具有纤连蛋白基因的转录作用,并由此而引起小鼠肾脏纤维化的发生。CTGF是TGFβ刺激NRK成纤维细胞增殖和生长过程中必须的介质,但不能诱导NRK成纤维细胞悬浮生长。反义CTGF和抗CTGF的抗体都可以分别从蛋白水平和核酸水平特异性的方面来起到阻断TGFβ对NRK成纤维细胞诱导作用的功能。CTGF则是通过调控周期蛋白依赖性激酶p27从而导致pRb超磷的酸化,从而释放出可以提高释放出可调控cyclin A基因的E2F,继而起到提高cyclin A水平的作用和功能,这样就可以促使细胞由G1 期进入S期,从而起到对TGFβ有丝分裂活性拉的调控作用[6]。在人系膜细胞中,CTGF可直接诱导胶原产生[7],上调FN的表达。在系统性硬化症患者硬化损害区的成纤维细胞细胞中采用原位杂交技术可以有效的检测到CTGF mRNA表达,硬化期成纤维细胞中CTGF mRNA表达相比比炎症期有显著的提高,而成纤维细胞对CTGF的过度表达可以促进细胞的增长繁殖和迁徙,因此可以证明出CTGF与细胞的纤维化活动密切相关。Ⅱ型肺泡上皮细胞则和激活的成纤维细胞一样,它们都是采用自分泌或旁分泌的方式产生的CTGF,这些调节成纤维细胞和细胞外